研磨法制备金属有机框架材料的新进展

张珂，屈小虎，朱元军，林建英，赵志换，樊惠玲

（1 太原理工大学生物医学工程学院，山西 太原 030024；2 北京大学药学院，北京 100191；3 太原理工大学煤化工研究所，山西 太原 030024）

早在公元前4 世纪，Theophrastus 在他的著作中记录了机械化学法在硫化汞和铜的氧化还原反应中的应用，“在铜臼中用铜杵摩擦醋和天然朱砂，产生液态金属”，这是最早的关于机械化学法应用的文献记录。而机械化学法的概念最早则是由Ostwald在1919年提出的，他将机械化学定义为“机械分散的新科学，包括在物理化学中”。1984 年，Heinicke 明确地定义了“机械化学是化学的一个分支，它着重研究物质受机械能作用时所发生的物理化学变化”。近几年，国际化学联合会化学术语汇编才将机械化学反应定义为“由机械能引发的化学反应”。机械化学合成法主要是指通过摩擦、挤压等手段，对固体、液体等凝聚态物质施加机械能，诱导其结构、物理化学性质发生改变，并诱发化学反应。关于机械化学合成法的原理已提出多种理论模型：热点理论、岩浆-等离子体模型、球形模型、动力学模型、脉冲模型等。热点理论提出，机械力引发化学反应主要是由于摩擦过程产生的巨大能量，局部表面的温度可以超过1000K，并持续10～10s，可成功引发化学反应。在岩浆-等离子体模型中，碰撞粒子在接触点释放出了巨大的能量，局部温度可以达到10000K以上，这种能量导致形成一种等离子体状态，在这种状态下发生的化学反应与普通状态不同，这也表明机械化学合成反应并不服从单一机制。研磨法是一种常见的机械化学合成法，同样适用于上述理论模型，研磨器及研磨工具之间发生碰撞，将一部分反应物困在碰撞表面之间并承受机械载荷，机械应力和相关的应变不仅会对反应物的理化性质产生多种影响，比如产生热量、减小粒径尺寸（增加比表面积甚至产生新表面）、在晶格中形成缺陷和位错、共价键的断裂、局部熔化甚至出现晶相变化，而且会影响非平衡热力学条件。

金属有机框架（metal-organic frameworks,MOFs），又称配位聚合物或杂合化合物，是利用有机配体和金属之间的金属配位络合作用自组装形成的多孔晶态材料。由于其多孔性、较大比表面积、存在不饱和金属配位点、结构多样和易于功能化修饰等特点，近几年来备受关注，被广泛应用于储气、催化、药物递送等领域。最常见的合成方法为热溶剂法，因为其设备简单、晶体完美并且存在大规模生产可能而备受欢迎，但是这种方法也存在着耗时较长、有机溶剂使用量大等缺点。本着环境友好的原则，又不断发掘了较为绿色的合成方法，包括微波辅助合成法、电化学法和研磨法等。与其他方法相比，研磨法具有反应条件温和、环境友好及高效快速的特点，通常用于反应物廉价易得、对转化率要求不苛刻及需要大规模工业化生产的MOFs材料的制备，也常用于一些溶解性差（特别是在有机溶剂中）的金属盐或其氧化物作金属前体的MOFs材料的制备，使硫酸盐、碳酸盐甚至氧化物和氢氧化物等溶解度较低的固体反应物得以应用。

1 研磨法制备金属有机框架材料的特点

与其他合成方法相比，研磨法制备金属有机框架材料具有绿色环保、耗时短、效率高以及副反应少等优点。

1.1 绿色环保

研磨法由于其反应动力为机械能，反应条件温和，避免了高温高压的耗能，并且在反应过程中不使用或使用极少量有机溶剂，避免了废液的产生和对环境的污染。

1.2 耗时短、效率高

相比于其他合成方法，研磨法耗时短，常常在几十分钟甚至是几分钟内就可以完成反应，大大节省了反应时间，提高了生产效率。例如Jia 等在少量水的存在下，研磨腺嘌呤（ade）和一水乙酸铜，1min 内合成了[Cu(ade)(OAc)]·HO·HOAc，而利用水蒸气辅助法合成该MOF 材料则需要30min，室温下更是需要12h。

1.3 副反应少

当使用氧化物、氢氧化物或者金属氢化物合成MOFs 材料时，唯一的副产物是水或者氢气，避免了金属盐作为反应物时产生的酸根离子与不饱和金属位点进行结合，也简化了后续的纯化步骤。例如，2013 年，Singh 等首次利用金属氢化物作为金属前体合成MOFs材料，将摩尔比为1∶1的氢化钇和均苯三酸在1060r/min 的条件下，无溶剂研磨生成MIL-78，唯一的副产物为氢气。

2 研磨法制备金属有机框架材料的制备方法

一般来说，研磨法制备MOFs材料可以依据反应过程中所加溶液的不同分为三类：①无溶剂研磨法，即反应过程中不加入溶液，完全避免有机溶剂的使用；②液体辅助研磨法，即加入微量溶剂加速化学反应；③离子液体辅助研磨法，即使用带有微量盐的溶液作为辅助溶液来加速MOFs 的合成。

现将近几年研磨法制备MOFs材料的经典案例总结于表1，并予以讨论和分析。

表1 机械化学法合成MOFs的经典案例

2.1 无溶剂研磨法

无溶剂研磨法在研磨过程中避免了液体的使用，绿色环保，但需要注意的是，在后续的纯化、活化过程中，可能仍需要使用有机溶剂。

2006年，Pichon等首次将无溶剂研磨法应用于MOFs 材料的制备上，研磨乙酸铜(Ⅱ)一水合物Cu(OAC)·HO和异烟酸（INA）10min，在不加热的情况下成功制备[Cu(INA)]MOF 材料。同样是使用无溶剂研磨法，该研究小组对12种二价过渡金属盐及5种含有羧酸酯和/或吡啶基团的配体之间的60个潜在反应进行研究，产生了40 种可检测的反应。当使用氧化物、氢氧化物或者金属氢化物合成MOFs 材料时，唯一的副产物是水或者氢气，简化了后续的纯化步骤。根据这一设计原则，Tanaka等以氧化锌与2-甲基咪唑（Hmim）为反应物，通过无溶剂研磨法成功制备了比表面积高达1480m/g的ZIF-8材料，这也是机械化学合成法制备该材料的首次报道。Leng等将无溶剂研磨法与高温高压结晶相结合，在不加入溶剂与氢氟酸的情况下，利用Cr(NO)·9HO 与对苯二甲酸，在4h 内快速合成了MIL-101(Cr)，为机械化学法与其他方法的联合使用提供了新的思路。最近，关于无溶剂研磨法制备MOFs报道还有很多。Lyu等通过无溶剂研磨二水合乙酸锌和对苯二甲酸（HBDC）60min，成功制备比表面积高达3465.9m/g的MOF-5材料。Chen等首次利用无机溶剂研磨法在几分钟内快速合成Zn(5-aip)(bpy)（5-aip=5-氨基间苯二甲酸，bpy=4,4′-联吡啶）。Du等通过无溶剂研磨法制备得到三种草酸磷酸铵金属有机骨架（oxalate phosphate amine metal organic framework, OPA-MOF），证实该MOF材料在缓释肥料方面具有良好的前景。

2.2 液体辅助研磨法

液体辅助研磨法中加入液体可能会引起物质润湿性、表面电荷和电位、表面溶解/渗出/非晶相、离子交换和吸附性能以及流变学特性的变化，体系传质和传热的特性也会因此改变。与金属乙酸盐、硝酸盐不同，不含结晶水的金属碳酸盐和金属氧化物在无溶剂研磨时较难反应，通常需要添加少量极性溶剂促进反应的进行，这就是液体辅助研磨法。

2006 年，Braga 等首次利用液体辅助研磨法合成一维网状配位聚合物CuCl(Dace)（Dace=反式-1,4-二氨基环己烷）。在少量水和二甲基亚砜(DMSO)的存在下，研磨CuCl·2HO 和Dace 的混合物5～10min，得到[CuCl(Dace)(DMSO)]，再通过真空干燥去除水和二甲基亚砜，即可得到CuCl(Dace)。该实验还证实，加入少量溶剂可以加速MOF 合成并有效地提高CuCl(Dace)化合物的结晶度。Friscic 和Fabian展示了以金属氧化物为前体，通过液体辅助研磨法合成Zn(CHO)。该实验使溶解性较差的金属氧化物作为金属前体成为可能，扩展了MOFs 材料的可能性。Klimakow 等在乙醇条件下，研磨一水乙酸铜与均苯三酸25min，成功合成了著名的HKUST-1 材料。Julien等首次使用研磨法合成Zn-MOF-74 材料并发现了合成过程中的逐级反应机制。Zhang 等利用液体辅助研磨法1min 内快速合成Ni(BTC)·12HO，产品收率由无溶剂研磨法的56%提高至60%～70%。可见，液体辅助研磨不仅能够加快反应进行，还可能会提高MOFs 的产率。Wang 等通过研磨Mg(NO)·6HO、2,5-二羟基对苯二甲酸[H(mdobdc)]、4.4 当量的液态胡宁碱5min，成功制备了比表面积与溶剂热法相当的纳米晶Mg(m-dobdc)，这也是首次不使用,-二甲基甲酰胺（DMF）成功制备得到该材料。

2.3 离子液体辅助研磨

离子液体辅助研磨法是对液体辅助研磨技术的改进，特别适用于直接由金属氧化物合成MOFs材料，是合成柱撑层状金属有机化合物的高效方法。

此前，Friscic 等已经证明，在室温下液体辅助研磨法容易制得以金属氧化物为前体的(如氧化锌)具有中等孔隙率的多孔结构。进一步，Friscic等发现在液体辅助研磨法的基础上加入催化量的无机盐，可加速基于金属氧化物MOFs的形成，并将这种改进的机械化学法称为离子液体辅助研磨法。在少量DMF 和不同硝酸盐的条件下，研磨氧化锌、对苯二甲酸（Hta）和,′-二甲基乙醇胺（dabco）可以制备得到四角形[Zn(ta)(dabco)] MOF结构，将硝酸盐替换为硫酸盐则会生成六角形拓扑结构。该研究表明盐离子模板效应可能会影响MOFs 材料连接方式。Beldon 等又将离子液体辅助研磨法应用于ZIF-8的合成。无溶剂研磨和液体辅助研磨法(DMF为辅助溶剂)不能使氧化锌2-乙基咪唑（HetIm）发生反应，而离子液体辅助研磨法[使用NHNO、(NH)SO和NH(CHSO)]则能使它们形成不同拓扑结构的ZIFs。值得注意的是，机械化学合成ZIFs 是逐步完成的，由多孔结构逐步转变为紧密堆积结构的ZIF。虽然以上两例都是离子液体辅助研磨法生成MOFs材料，但它们的反应机理并不相同，利用离子液体辅助研磨法合成柱撑型[Zn(ta)(dabco)]MOFs 明显地表现出阴离子模板效应，而ZIFs的合成则强烈依赖于弱酸铵盐的使用。

3 研磨法合成的MOFs 材料在医药领域的应用

研磨法制备的MOFs材料已成功应用于各个领域，在此，重点介绍该方法在医药领域方面的应用（metal-organic frameworks for biological and medical applications, BioMOFs）。BioMOFs 可 依 据 配 体的不同分为三大类。

（1）药物作为有机配体，合成MOFs 材料。该类材料通过降解框架结构释放药物成分，对于多孔结构没有严格要求。因其药物分子已经存在于MOFs 结构中，所以也不需要额外的载药步骤来封装药物。

（2）内源性生物活性物质及其衍生物作为有机配体，与金属位点进行结合形成MOFs材料，药物则作为客体被封装在MOFs 的多孔结构中。因此，要求该类MOFs材料多孔且比表面积较大。

（3）其他无毒类、实际无毒类及低毒类化合物作为有机配体，提供孤对电子或多个不定域电子与金属中心结合形成MOFs材料。此类材料除了需要具有多孔结构用来载药，在载药前还需要进行细胞毒性实验，以确定其是否具有良好的生物相容性。

无论以上哪种类型的MOFs材料，金属中心的选择都至关重要。首先，金属中心必须是具有空轨道的原子或离子。其次，为了保证其生物相容性，可以选择生命所必需的内源性金属阳离子或在适当剂量下显示特定生物活性功能的外源性金属，以尽可能地利用金属在医药领域的特性以及金属和药物之间可能存在的协同效应。

现将近几年研磨法合成的BioMOFs材料的经典案例总结于表2。

表2 机械化学法应用在BioMOFs的经典案例

3.1 药物作为有机配体合成MOFs材料

药物是指用于预防、治疗疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。使用药物作为有机配体，在形成金属有机框架材料的同时也完成了药物负载，是构建医药应用领域中MOFs材料的新思路。

Braga 等在无溶剂的条件下，分别研磨抗精神病药加巴喷丁（gabapentin）与ZnCl、加巴喷丁与CuCl·2HO 5min，制备得到[ZnCl(gabapentin)]和[CuCl(gabapentin)]两种新型配位络合物。该研究以药物分子作为有机配位，为研磨法制备BioMOFs材料提供了新思路。Quaresma等也基于加巴喷丁为有机配体，通过无溶剂研磨，在10min内合成了17 种新的金属配位网络结构，这些网络结构的金属中心为稀土元素，包括钇(Ⅲ)、锰(Ⅱ)和几种镧系元素氯化物（LnCl，Ln=La、Ce、Nd和Er），这也是研磨法制备含镧系元素的药物配位网络结构的首次报道，该MOFs材料具有潜在发光特性，可用于光治疗。

当金属离子具有特定的生物活性，其与药物配体之间就可能存在协同作用。根据这一设计思路，Braga 等通过无溶剂研磨法，将具有抑菌性的对氨基水杨酸（asa）与抑菌的银离子相结合，在5min 内成功制备了[Ag(asa)]MOFs 材料。同样利用这一思路，Quaresma 等将镇痛抗炎的氟芬那酸（Fluf）与抑菌的铜离子相结合，在50μL 乙醇条件下，机械研磨一水乙酸铜与氟芬那酸的混合物25min，得到[Cu(Fluf)(Eth)]和[Cu(Fluf)(HO)]的混合物。后又对混合物进行重结晶，分别从乙醇和水溶液中析出[Cu(Fluf)(Eth)]单晶与[Cu(Fluf)(HO)]单晶。类似地，Zabransky 等通过液体辅助研磨法将抗生素吡哌酸（PA）与银离子相结合，在3min内成功合成[Ag(PA)]·8HO MOF材料。

2010 年，Chow 等用水作为辅助溶剂，将氧化镁与非甾体抗炎药——水杨酸（Hsal）和布洛芬（Ibu）分别研磨，合成了[Mg(HO)(ibu)·2HO]和[Mg(HO)(sal)]。同样以氧化镁作为金属前体，Friscic 等通过改变机械研磨过程中水的含量，制备了三种不同水合形式的[Mg(HO)(nap)]（nap=萘普生），为高水合盐提供了初步的结构模型。

特殊地，Nawrocki 等选用包含药物成分的分子簇[Cu(rac-IBU)]·2DMF 为金属前体，与均苯三酸在无溶剂研磨的条件下发生反应，成功制备了IBU@HKUST-1 复合材料，相较于HKUST-1 的700m/g，该复合物的比表面积仅有72m/g，但布洛芬质量分数却高达58.5%，载药量明显高于溶剂热法制备得到的HKUST-1 材料（0.34g/g）。这为BioMOFs的制备提供了一种新的合成思路，即包含药物分子的分子簇作为金属前体与有机配体进行络合，直接生成复合的BioMOFs材料。

3.2 内源性生物活性物质及其衍生物作为有机配体合成MOFs材料

内源性生物活性物质是指人类和哺乳动物体内天然存在的具有生理功能和生物学活性的物质，它们可以是小分子化学物质，也可以是糖类、肽类和蛋白质等。以下是一些以内源性活性物质及其衍生物为有机配体，利用研磨法制备MOFs 材料的案例。

延胡索酸存在于三羧酸循环当中，是琥珀酸经琥珀酸脱氢酶氧化形成的产物。2009年，Friscic和Fabian首次展示了以金属氧化物为前体，通过液体辅助研磨法合成金属-有机聚合物。在醇、醇水混合液和不同当量水的条件下，研磨氧化锌和延胡索酸的混合物，可以形成4种不同的配位结构，其中在甲醇或乙醇条件下，再引入辅助配体4,4′-联吡啶或反式1,2-双(4-吡啶基)-乙烯与锌进行配位，又能形成不同的柱撑MOFs材料。该实验利用内源性生物活性物质为有机配体，扩展了MOFs材料的可能性，为BioMOFs的合成提供了新的思路。

黏液酸，即半乳糖二酸，是半乳糖被氧化的产物。Quaresma 等利用液体辅助研磨法，在10μL水的条件下，手工研磨黏液酸（Muc）和镁的混合物10min，制备得到[MgMuc(HO)]MOF 材料。这也是机械研磨法制备以黏液酸作为有机配体的MOF材料的首次报道。

腺嘌呤作为核酸的组成成分，主要用于参加DNA 和RNA 的合成。2014 年，Jia 等利用液体辅助研磨法，在少量水存在的条件下，研磨腺嘌呤和一水乙酸铜1min，快速合成了[Cu(ade)(OAc)]·HO·HOAc 材料，虽然此方案合成的材料比表面积较小，限制了其实际应用，但不可否认，它扩展了内源性配体的可能性。

环糊精（CD）又称环链淀粉，是葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的一种低聚糖，常用于食品、医药领域。2021 年，Kang 研究小组利用无溶剂研磨法，60min 内合成了K-β-CD MOF 材料，并且成功封装了水难溶性药物水杨酸、阿魏酸和白藜芦醇，其中，对水杨酸的载药量高达13%（质量分数）。这不仅是研磨法成功制备CD-MOF 材料的首次报道，还展示了MOFs材料在改良药物溶解性方向的前景。

3.3 其他无毒类、实际无毒类或低毒类化合物作为有机配体合成MOFs材料

在食品毒理学中，依据半数致死量（即Lethal Dose,50%，LD）可将食品添加剂划分为6 类：极毒、剧毒、中等毒、低毒、实际无毒和无毒。在MOFs 材料中，常见的有机配体有：①均苯三酸，兔子口服LD为16000mg/kg，相当于大鼠口服LD30080mg/kg，属于无毒类；②对苯二甲酸，大鼠口服LD为3200mg/kg，属于低毒类；③2-甲基咪唑，小鼠（口服）LD为1400mg/kg，相当于大鼠口服980mg/kg，属于低毒类。

HKUST-1 因其优异的比表面积和较好的生物相容性，被视为潜在的药物递送系统。早在2008 年，Pichon 等就通过无溶剂研磨Cu(OAC)·HO 和HBTC 的混合物15min，快速合成了Cu(BTC)的稳定结构。Yuan 等又对研磨法制备Cu(BTC)进行了更深入的研究，总结了其与Cu(INA)[之间的差异。①Cu(INA)的形成只需研磨1min 来触发反应，但Cu(BTC)的生成则需要持续研磨。②加入少量辅助液（如乙酸）会显著加速Cu(INA)的形成，但不会促进Cu(BTC)的快速合成。同年，Klimakow 等在少量乙醇的条件下，研磨摩尔比为3∶2 的Cu(OAC)·HO 和HBTC共25min，后又用乙醇对材料进行活化，活化后的HKUST-1 材料比表面积可达1713m/g，甚至高于电化学和溶剂热合成的该MOF 材料，这使液体辅助研磨法有望成为大规模制备HKUST-1 材料的有效手段。

MOF-74也常被用作药物和化妆品的载体。2015 年，Julien 等通过实时原位监测技术观测到Zn-MOF-74 材料是由致密中间体逐步生成多孔结构的，这是机械化学法合成Zn-MOF-74 的首次报道，也是这种逐级反应机制的首次报道。利用水和二甲基亚砜作为辅助溶剂，机械研磨2,5-二羟基对苯二甲酸（Hdhta）和氧化锌的混合物，使ZnO与Hdhta 上羧酸基团快速反应生成Zn(HO)(Hdhta)，进一步研磨后，酸性较弱的苯酚基团与残留的氧化锌反应生成Zn-MOF-74。在该反应中还可以观察到不同的辅助液具有不同的反应效果，例如，纯水能够加速反应，二甲基亚砜则能使材料比表面积达到最大。

类似地，沸石咪唑框架ZIF-8也常被应用于抗癌药物控释。Tanaka 等首次报道了无溶剂研磨法制备ZIF-8材料。当使用氧化物、氢氧化物或者金属氢化物合成MOFs材料时，唯一的副产物是水或者氢气，简化了后续的纯化步骤。基于这种设计原则，该研究小组使用球磨机在100r/min的转速下将氧化锌和2-甲基咪唑（Hmim）一起研磨，研磨时间越久产率越高，当研磨时间为96h，达到最大比表面积1480m/g。Beldon 等将离子液体辅助研磨法应用于ZIF-8材料的合成。在干磨和液体辅助研磨的条件下，氧化锌与2-乙基咪唑（HetIm）不发生反应，然而，当同时加入辅助液和离子催化剂NHNO、(NH)SO和NHCHSO时，则能够生成ZIFs 结构，且不同的液体组合形式能够生成不同的拓扑结构。值得注意的是，与Zn-MOF-74 材料相反，机械化学合成ZIFs 材料由多孔结构逐步转变为紧密堆积结构。

MIL-100(Fe)是一种高度多孔的金属有机框架材料，常用作肿瘤靶向载体。Pilloni等报道了在四甲基氢氧化铵水溶液的条件下，球磨均苯三酸与九水合硝酸铁的混合物1h，快速合成MIL-100(Fe)材料，且该材料具有较好的结晶性和稳定性。Souza 等在不加入氟化氢的条件下利用机械化学水浸法成功制备了MIL-100(Fe)材料，即先利用无溶剂研磨法，在160℃下研磨Fe与均苯三酸混合物1h，再利用水浸泡该材料来进行晶体的重建，以提高材料结晶度和增强其热稳定性，并成功封装5-氟尿嘧啶、咖啡因和阿司匹林。该实验方法减少了有毒化学品的使用，为MIL-100材料的绿色合成提供了新方法。

由上述经典案例可见，研磨法可以绿色高效地制备出各种各样的BioMOFs材料，具有工业生产的可能性。但令人遗憾的是，虽然多数研究均证实了该方法制备的MOFs材料具有多孔性和较大的比表面积，但成功用于封装药物的案例并不多见，这无疑需要更多研究者的不断深入研究，提供更多的BioMOFs材料用于药物递送领域方面的实例。

4 结语和展望

研磨法具有绿色环保、快速高效、简单易行、副反应少等优点，对实现工业化制备MOFs材料具有重要意义。但总体而言，仍然存在一些问题。第一，是反应机理问题，虽然通过原位检测技术对球磨法制备MOFs材料的过程进行了研究，但是该技术仅能了解某些反应途径和反应过程中存在的中间相，尚不足以解析MOFs材料的合成机理，指导MOFs 材料的合成。相信随着新研究方法的发展，人们会对合成MOFs的各种因素的本质影响有更深入的了解。第二，该方法制备出的MOFs材料种类有限，虽然该方法使因溶解度不佳而受限的氧化物或氢氧化物作为金属前体成为可能，扩展了MOFs 材料的种类，但与现有的种类繁多的MOFs材料相比，研磨法制备的MOFs 材料类型非常有限，尤其是BioMOFs材料少之又少，成功用于药物封装的BioMOFs更是凤毛麟角，这无疑需要更多研究者来进行不断开拓。第三，存在反应产率不高的问题，球磨法通常无法实现100%的转化率，这可能是由于研磨过程中无法保证反应物被充分均一地研磨，也可能是因为金属前体和有机配体的摩尔比与实际反应的摩尔比不一致。第四，相较于其他方法制备的MOFs材料，研磨法存在材料纯化、活化困难、晶型缺陷问题，因其反应动力为机械能，反应需要通过不断挤压、摩擦来触发，因此，这也是单纯使用研磨法无法避免的问题，这就需要将研磨法与其他方法相结合，来不断完善和优化机械研磨法。第五，“无溶剂”在整个合成过程中无法完全实现，尽管在反应过程中没有使用或使用非常少量的有机溶剂，但在后处理部分，仍不可避免地需要使用大量溶剂。而加强对机械化学法制备MOFs 材料的研究无疑是解决这些问题的关键，相信随着科研人员不断研究和改善，机械化学法制备MOFs材料将具有更长远的发展。