PD-1抑制剂联合阿帕替尼治疗晚期胃癌不良反应的观察与护理

刘娟 李艳

（天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060）

胃癌发病率、病死率高，我国新发胃癌患者中约40%为晚期胃癌，大多已丧失手术机会，预后较差[1-3]。程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂可以有效阻止肿瘤细胞免疫逃逸，促使人体自身免疫识别、杀伤肿瘤细胞，被用于晚期胃癌的免疫治疗[4-6]。信迪利单抗及特瑞普利单抗为我国自主研发的PD-1抑制剂，已被广泛应用于临床。甲磺酸阿帕替尼通过抑制肿瘤血管生成用于晚期或转移性胃癌的靶向治疗[7]。多项研究证明，免疫治疗联合靶向治疗具有很好的有效性和安全性[8]。临床上越来越多的胃癌晚期患者接受PD-1抑制剂联合阿帕替尼的方案治疗。治疗过程中患者会出现高血压、免疫相关性不良反应等，根据患者不同症状给予良好的护理有利于降低不良反应的发生及发展，减轻不适症状，有助于患者顺利完成后续治疗。现将我科2020年7月至2021年5月应用PD-1抑制剂联合阿帕替尼治疗的晚期胃癌患者的不良反应及护理总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组47例患者，男21例，女26例，年龄25～65岁。均经病理诊断为胃癌，其中胃腺癌25例，胃-食管结合部腺癌22例。行胃部肿瘤根治术者25例，行胃大部肿瘤切除术者16例，未手术治疗者6例。47例患者均排除肝肾功能及凝血功能异常，排除药物不可控的高血压。患者卡氏功能状态量表评分（KPS）≥70分或体力状况评分（ECOG）≤1分，预计生存期≥3个月。应用信迪利单抗患者19例，应用特瑞普利单抗者28例。47例患者在应用PD-1抑制剂联合阿帕替尼后均出现不良反应，经过对症处理，不良反应均得到改善，顺利完成治疗。

1.2 治疗方法PD-1抑制剂：应用特瑞普利单抗者遵医嘱每2～3周静脉泵入特瑞普利单抗1次，剂量240 mg；应用信迪利单抗者每3周静脉泵入信迪利单抗1次，剂量200 mg。两种药物均以0.9%氯化钠100 mL稀释，静脉滴注时间60 min，于常规化疗前用输液泵控制滴速静脉泵入，输注前后用0.9%氯化钠冲洗管路。阿帕替尼：每日早餐后口服甲磺酸阿帕替尼，剂量250～500 mg，1次/天，无特殊不良反应者持续服用，医生根据患者个体的耐受性和安全性随时调整用药。

1.3 不良反应发生情况 根据美国国立癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）分级标准及中国肿瘤临床学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南[9]对本组患者的不良反应进行分级，1级为较轻程度，级别越高，不良反应越严重。本组患者药物不良反应发生情况见表1。

2 护理

2.1 用药指导 嘱患者戒烟酒，避免影响药效。指导患者药物服用的时间、方法，嘱患者每日早餐后采用温水送服，不可嚼服，按时服用，漏服后不可补服。讲解药物副反应的临床表现，指导患者自我护理的方法，如血压监测、皮肤护理等。采用回授法判断患者宣教知识的掌握程度并对薄弱环节反复进行指导。根据患者情况选择微信平台、电话沟通等方式进行随访及记录，了解患者用药副反应并及时给予指导。本组患者中，3例患者用药初期对居家自我护理不重视，1例未定期监测血压，2例未进行皮肤的日常护理。护理人员反复对其讲解高血压及手足综合征发生的后果及严重性，并强调居家自我护理的重要性。经反复宣教，患者能够定期测量血压，血压波动时及时向护理人员汇报，加强皮肤护理，预防手足综合征的发生。

表1 47例患者药物不良反应发生情况（例）

2.2 心理护理 肿瘤患者治疗周期长、治愈难、经济损耗大，本组患者及家属均有不同程度的焦虑不安等负性情绪。针对此情况护理人员耐心讲解疾病及用药相关知识，提前告知患者可能出现的不适症状，帮助患者正确认识不良反应。按时随访，增加与患者的沟通，及时了解患者及家属的心理变化，向患者介绍治疗成功的病例，给予正向的引导，增强患者的治疗勇气及信心。本组患者在回访中表示，可感受到医生与护士的关心与支持，能够积极配合后续治疗。

2.3 药物不良反应及护理

2.3.1 高血压 高血压为抗血管生成药物阿帕替尼的常见不良反应[10]，多在服药后2周左右出现。因此，血压监测非常重要。住院期间测量患者血压，每日2次。输注PD-1抑制剂前需测量患者血压正常方可输注，血压偏高者遵医嘱给予硝苯地平对症处理，待血压降至正常即可用药。指导患者及照护者血压测量注意事项，保证测量结果的准确性，并做好记录。高血压发生时及时与医生沟通，纠正患者的错误理念，不可因血压正常随意停用降压药，嘱其遵医嘱按时服用降压药物。指导患者合理膳食，坚持低钠、低脂、低胆固醇饮食，少盐少油。限制动物脂肪、动物内脏、甲壳类食物的摄入，多吃新鲜蔬菜、水果，防止便秘。控制体质量，避免肥胖。血压增高时注意休息，避免重体力劳动。本组17例患者出现高血压，15例患者为1级高血压，血压140～159/90～99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。其中7例发生在第3、4疗程，遵医嘱给予口服苯磺酸氨氯地平，每日1次，每次5 mg，于服药当天血压即降至正常。8例有既往高血压史，6例平日自服甲磺酸氨氯地平控制血压正常，于第2、3疗程发生1级高血压，遵医嘱调整降压药用量后，于1～3天后降至正常；2例无高血压病史，遵医嘱给予硝苯地平5 mg口服，于1天后降至正常。2例患者为2级高血压，血压最高达170/105 mmHg，发生在第4疗程，暂停阿帕替尼口服并给予降压治疗1周后血压降至正常，遵医嘱将阿帕替尼剂量下调至每日250 mg继续口服治疗，其中1例患者用药第6疗程再次发生2级高血压伴头痛，遵医嘱停止阿帕替尼口服，只维持免疫治疗，未再发生高血压及头痛症状。

2.3.2 蛋白尿 为特瑞普利单抗和阿帕替尼共同的不良反应之一。输注特瑞普利单抗引起的蛋白尿多为1级或2级[11]，而服用阿帕替尼蛋白尿发生率可达45%，可在用药3周后发生，严重者可达3级或4级[12]。指导患者定期复查尿常规，嘱患者用药开始后每2周检查1次尿常规，2个月后可调整为每4周检查1次，一旦出现蛋白尿，应定时监测24 h尿蛋白定量。本组患者共9例发生蛋白尿，4例认为尿常规为住院常规检查，常拒绝检查或遗漏检查，护理人员及时发现并对其讲解检测的重要性，纠正了患者对尿常规检查的错误认识。1级蛋白尿5例，尿常规检查结果为“蛋白尿+”，24 h尿蛋白＜1.0 g，遵医嘱继续用药并定时监测尿蛋白定量。2级蛋白尿3例，检查结果为“蛋白尿++”，24 h尿蛋白1.0～3.5 g。3级蛋白尿1例，检查结果为“蛋白尿++++”，24 h尿蛋白≥3.5 g。3例2级蛋白尿和1例3级蛋白尿患者遵医嘱暂停用药1周后均降至正常。恢复用药后2例再次发生≥2级的蛋白尿，遵医嘱停药2周后降至正常，将阿帕替尼服用剂量调整为每日250 mg后继续用药。患者未再发生蛋白尿，均顺利完成治疗。

2.3.3 骨髓抑制 为阿帕替尼和PD-1抑制剂较少见的不良反应[13]。用药期间，指导患者进食红枣、桂圆等补血饮食，也可向患者介绍补血相关食谱。嘱患者定期复查血常规，出现白细胞降低时避免去人多的场所，以免增加交叉感染的机会，注意个人卫生。血小板减少者应注意有无牙龈出血、鼻黏膜出血的发生，指导患者采用软毛刷刷牙，避免抠挖鼻孔、牙签剔牙等。行静脉穿刺或肌内注射后需增加按压止血时间，女性患者需注意月经量。本组患者中5例发生骨髓抑制，实验室检查：白细胞计数（2.23～2.89）×109/L，中性粒细胞绝对值（1.31～1.57）×109/L，遵医嘱给予重组人粒细胞刺激因子200 ug皮下注射，2天后血常规复查结果恢复正常。2例出现血小板计数降低，发生于第5疗程，实验室检查结果为（89～93）×109/L，遵医嘱给予重组人白介素-11皮下注射对症治疗，3天后血常规复查结果恢复正常。

2.3.4 手足综合征 口服阿帕替尼可诱发或加重手足综合征，多在服药后2～3周出现[14]。表现为手掌、足底感觉异常、红肿、伴或不伴疼痛。而PD-1抑制剂亦可引起皮肤干裂症状[15]。因此，需指导患者用药期间注意加强皮肤护理，避免摩擦、磕碰，避免接触过热、过冷的物品，以免错误判断温度造成烫伤或冻伤。可穿戴手套、硅胶袜套等保护手足部皮肤。甘油甘草混合剂对手足综合征具有良好的预防和治疗作用[16]，可指导患者每日温水浸泡手、足后，使用甘油甘草按摩以保持皮肤湿润。出现手足综合征症状时亦可涂抹皮炎平、派瑞松等皮质类固醇外用药物辅助治疗。本组患者共13例发生手足综合征。其中3例为2级手足综合征，皮肤改变并伴有疼痛，轻度影响日常活动，皮肤表面完整，每日2次给予患者甘油甘草进行湿敷治疗，湿敷后每小时补涂1次进行常规保湿护理。于1周后患者手足综合征症状降至1级，疼痛消失，仅存在感觉异常。13例均未影响后续治疗。

2.3.5 皮疹 发生率为28%～37%，为PD-1抑制剂常见不良反应[17]，口服阿帕替尼也可使患者出现皮疹、瘙痒的皮肤不良反应[18]。本组共15例患者发生皮疹。8例为1级，表现为斑疹，斑疹区域＜10%全身体表面积（BSA），伴皮肤紧绷、瘙痒，患者需注意避免搔抓皮肤，以防皮肤破溃。采用中性无刺激的皮肤清洁剂清洁皮肤，浴后涂抹身体乳或凡士林加强皮肤保湿，给予患者口服氯雷他定对症止痒治疗，1周后患者主诉症状较前缓解。6例为2级，表现为大面积斑疹，斑疹区域10%～30% BSA，皮肤干燥伴脱屑，给予患处涂抹皮质类固醇药物如皮炎平等对症治疗，指导患者不要自行撕去皮屑以免造成出血、破溃。着棉质、柔软衣物，注意防晒，沐浴时避免水温过高。过敏体质者避免食用羊肉、海鲜等易致敏食物。告知患者皮疹为自限性不良反应，用药停止即可缓慢消失，不留瘢痕。特别是女性患者，加强心理护理，以免出现恐惧、抗拒用药的情绪。经对症处理后，6例患者皮疹均降至1级，未影响后续用药。1例3级皮疹，遵医嘱暂停用药，内服泼尼松联合皮质类固醇软膏外用对症治疗，于3周后皮疹降至1级，遵医嘱继续用药至疗程结束，未再出现2级以上的皮肤反应。

2.3.6 毛细血管增生症 即血管瘤，为PD-1抑制剂的不良反应之一[19]。于皮肤表面生长，可分布全身，大多为红痣型或桑葚型，可破裂出血，但不累及内脏。严重时可遵医嘱予以激光或外科切除处理。本组3例患者出现此症状。2例为1级，表现为红痣型，边界清晰，最大直径4 mm，未给予特殊处理。1例为2级，表现为桑葚型，最大直径13 mm，偶有出血，向患者介绍毛细血管增生症停药后可自行消退，安抚患者情绪。指导患者注意保护局部皮肤，勿抓搔、摩擦，避免破损出血，出血部位及时给予局部消毒止血处理。定期随访，监测患者血管瘤直径大小、部位。本组3例患者未予激光及外科切除处理，均未停止PD-1药物治疗，血管瘤于用药停止后逐渐消退。

2.3.7 免疫相关性肺炎 为PD-1抑制剂的致命性不良反应之一,多发生于用药后2～3个月内，常见症状为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，影像学可出现弥漫性或局灶性肺部浸润影[20]。本组1例患者于第3疗程结束后发生免疫相关性肺炎，达到3级，遵医嘱给予永久停药。患者于家中出现发热、咳嗽、咳痰返院，实验室检查：白细胞11.45×109/L，中性粒细胞绝对值8.89×109/L，中性粒细胞百分比77.7 %，CT提示双肺大面积间质改变，弥漫实变浸润，双侧胸腔积液。患者入院后体温波动在37.1～38.7℃，每日4次监测患者体温，遵医嘱给予甲泼尼龙激素冲击治疗及头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。患者高热，嘱其大量饮水，每日2 000 mL，进食高热量、高维生素、高蛋白的半流质或流质饮食，补充机体需要能量。每日给予2次口腔护理，预防高热引起的口腔溃疡。患者咳痰困难，痰液黏稠，色黄，给予沐舒坦雾化吸入，每日2次。嘱患者雾化时经口深吸气，经鼻呼气，有助于将药液吸入肺深部，增加雾化效果，雾化后协助翻身拍背咳痰，帮助提高排痰效果。住院2周后患者体温恢复正常，复查CT示双肺浸润较前吸收，胸腔积液较前减少，实验室检查：白细胞14.58×109/L，中性粒细胞绝对值9.9×109/L，中性粒细胞百分比67.9%，白蛋白39.2 g/L，均较前好转，出院。出院后患者需遵医嘱口服醋酸泼尼松及莫西沙星治疗。于5周后患者复查CT示双肺浸润缓解，未再用药治疗。

2.3.8 肾上腺皮质功能减退PD-1抑制剂的免疫不良反应可累及全身，可致肾上腺皮质功能减退[21]。本组1例患者于第4疗程结束后发生肾上腺皮质功能减退，遵医嘱停药。患者入院时实验室检查：钙2.08 mmol/L，钠117 mmol/L，氯84 mmol/L，皮质醇1.93μg/dL，促肾上腺皮质激素1.65 pg/mL。患者神志淡漠，反应迟钝，电解质紊乱，有心力衰竭的危险。遵医嘱行甲泼尼龙60 mg激素冲击治疗及静脉营养补液对症治疗，给予心电监护监测患者病情变化，如有异常及时汇报医生。指导患者少量多餐，多食富含钠、钙等微量元素的食物，如牛奶、鸡蛋等，及时根据电解质变化调整饮食。提前告知患者电解质紊乱可能出现的症状及不适，如低钙可致肌肉抽搐，出现时不要焦虑惊慌，补充电解质对症治疗后即可缓解，安抚患者情绪。1周后患者实验室检查：钙2.38 mmol/L，钠138 mmol/L，氯97 mmol/L，皮质醇2.23μg/dL,促肾上腺皮质激素1.99 pg/mL较前好转，出院。出院后患者需每日口服醋酸泼尼松60 mg继续进行激素冲击治疗。患者未再行PD-1抑制剂联合阿帕替尼方案治疗。

3 小结

PD-1抑制剂越来越多的用于更多病种的恶性肿瘤患者，PD-1抑制剂联合阿帕替尼对晚期胃癌患者进行联合用药治疗，效果显著。但是其不良反应也是护理中应当注意与防护的。用药前指导患者用药注意事项并告知可能发生的不良反应，帮助患者积极应对，积极预防。用药时监测患者情况，及时根据患者体质进行个性化的宣教指导。用药后监测患者不良反应的发展与转归，及时给予对症处理及心理支持，增强患者继续治疗的勇气和信心，顺利完成后续治疗。