放疗联合免疫治疗对肺癌脑转移的疗效和安全性的meta分析

徐利娟 陈应泰 王梅

在我国，肺癌发病率和死亡率居各类恶性肿瘤首位[1]。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的80%以上。超过一半的肺癌患者首诊时被诊断为晚期或转移性肺癌[2]。脑同肺、肝和骨骼均为NSCLC的常见转移部位[3]，大部分NSCLC患者最终会发展为脑转移（brain metastases, BM）。BM是NSCLC常见且具有破坏性的并发症，极大程度降低了患者的生活质量，NSCLC BM患者的5年生存率约为2.9%[4]。目前针对NSCLC脑转移患者的主流疗法为局部治疗，如手术和放射治疗（radiotherapy, RT），后者包括立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy, SBRT）和全脑放射治疗（whole brain radiotherapy, WBRT），但效果并非十分理想。近年来应用于肺癌治疗的免疫药物逐步增多，程序性死亡受体-1（programmed death protein-1, PD-1）和程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制剂也被推荐为晚期NSCLC一线免疫治疗药物[5]。免疫系统在RT的抗癌功效中发挥着关键作用，二者联合使用可以改善黑色素瘤患者BM预后，但在NSCLC BM的应用上仍处于探索阶段。目前，免疫疗法与RT联合使用对患者总生存期及安全获益程度仍存在争议。本研究旨在通过对RT+IT与单独RT比较的相关结局进行meta分析，以探讨两者之间的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索数据库中国知网、万方、PubMed、EMBASE、Cochrane等，检索时限为2022年5月1日以前发表的相关研究。英文检索词：“NSCLC”“brain metastasis”“radiotherapy”“immunotherapy”“immune checkpoint inhibitors”“PD-1”“PD-L1”采用主题词与自由词结合方法检索，中文检索词：“非小细胞肺癌”、“脑转移”、“放射疗法”和“免疫疗法”。同时，手工检索相关文献以确保纳入研究尽可能全面。语言限制为英文和中文。

1.2 纳入标准 ①研究对象为有1个或多个BM的NSCLC患者；②所有患者均接受脑部放疗；③至少一组患者使用PD-L1、PD-1或细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）免疫药物治疗；④研究结果包括OS、颅内局部控制（intracranial local control, LC）或颅内远距离的比例大脑控制（intracranial distant brain control, DBC）和放射性坏死/治疗相关影像学改变（radiation necrosis/treatment related imaging change,RN/TRIC）。排除无法获取原始数据的文献、会议摘要和病例报告等。

1.3 提取数据 由两名研究者独立提取纳入研究的相关信息：第一作者、发表年份、国别、组别、患者人数、原位癌类型、脑放疗类型、免疫治疗药物、中位随访时间、各组别发生结局人数及总数或各结局风险效应值HR及95%CI等。效应值从纳入文献直接提取或通过Kaplan-Meier曲线计算[6]。若纳入文献同时计算了单因素和多因素HR值，则提取包含信息较多的多因素结果。

1.4 统计学方法 结果采用HR及95%CI进行评估。异质性采用I2检验和P值进行判断，当P≤0.1或I2≥50%时认为存在异质性，采用随机效应模型；反之，采用固定效应模型。比较RT+IT组与单独RT治疗组的疗效和安全性，并根据RT与IT治疗时间间隔，将RT+IT组分为同步治疗组和序贯治疗组，同步治疗组时间间隔为1周-3个月。对于文献≥3篇的组别按照国别和是否调整做亚组分析。发表偏倚采用漏斗图评价，并进行敏感性分析评估结果稳定性。采用评价队列研究质量的纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入研究的质量[7]。NOS表包含9个项目，满分9分，6分及以上认为质量较高可纳入分析。所有分析均采用 Stata 16.0软件进行分析，除特殊说明外，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过中国知网、万方、PubMed、EMBASE、Cochrane共检索中英文文献1,980篇，排除重复、不相关、会议摘要、数据不全及综述性文献后，最终共纳入17篇文献。具体检索过程见图1。

图 1 纳入文献筛选流程图Fig 1 The studies searching flow chart

2.2 纳入文献基本特征 纳入17篇文献[8-24]共涉及2,636例患者。研究国别主要为美国。10篇文献研究OS结局，8篇文献研究RN/TRIC结局，6篇文献关于DBC结局，3篇文献关于LC结局。中位随访时间跨度为4.4个月-29.9个月。纳入文献NOS评分均高于6分，故纳入所有文献进行分析。见表1。

2.3 RT+IT组和RT组比较的meta分析结果 共7篇文献报道了两组与OS的关联，结果显示RT+IT治疗组的OS与RT治疗组无显著差异（HR=0.85, 95%CI: 0.52-1.38,I²=73.9%,P异质性=0.001）；5篇文献报道了两组与DBC的关联，未发现两组间DBC存在统计学差异（HR=1.04, 95%CI:0.55-1.05,I²=80.5%,P异质性＜0.001）；3篇文献报道了两组与LC的关联，结果显示，RT+IT治疗组LC优于RT治疗组（HR=0.46, 95%CI: 0.22-0.94,I²=22.2%,P异质性=0.276）；5篇文献报道了两组与RN/TRIC的关联，结果显示RT+IT组发生R N/TR IC风险高于RT组（HR=1.72, 95%CI:1.12-2.65,I²=40.2%,P异质性=0.153）。详见图2。

2.4 RT+IT同步治疗组和序贯组比较的meta分析结果 共5篇文献报道了两组与OS的关联，结果显示同步治疗组的OS与序贯治疗组无显著差异（HR=0.62, 95%CI: 0.27-1.43,I²=74.7%,P异质性=0.003）；3篇文献报道了两组与DBC的关联，结果显示同步治疗组DBC优于序贯治疗组（HR=0.77,95%CI: 0.62-0.96,I²=80.5%,P异质性＜0.001）；3篇文献报道了两组与RN/TRIC的关联，结果未发现两组间RN/TRIC具有统计学差异（HR=1.72, 95%CI: 0.85-3.47,I²=0%,P异质性=0.388）。详见图3。

2.5 发表性偏倚及敏感性分析 研究数量＞3篇时采用漏斗图评估纳入研究的发表偏倚。对于文献数≤3篇的结局不再进行发表偏倚和敏感性分析评价。RT+ICI和单独RT组比较中，OS、DBC和RN/TRIC结局的漏斗图基本对称，未发现明显的发表偏倚，其余组也未发现明显的发表偏倚。敏感性分析结果显示，删除任一篇文献对剩余文献合并效应值均无明显影响，证实了本研究最终结果的稳定性。见图4。

图 2 RT+IT组 vs RT组各结局的森林图。A：OS；B：DBC；C：LC；D：RN/TIRC。Fig 2 Forrest of RT+TT vs RT. A: OS; B: DBC; C: LC; D: RN/TIRC.

图 3 RT+IT同步治疗组 vs RT+IT序贯治疗组各结局的森林图。A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 3 Forrest plot of synchronous treatment group vs RT+IT sequential treatment group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

图 4 RT+IT组 vs RT组各结局的敏感图 A：OS；B：DBC；C：RN/TIRC。Fig 4 Sensitivity plot of RT+IT vs RT group. A: OS; B: DBC; C: RN/TIRC.

3 讨论

本研究纳入17篇文献评价RT联合IT对NSCLC BM患者的疗效和安全性。就RT+IT组和单独RT组的比较而言，RT与IT联合使用并未显著改善患者的OS和DBC，但RT+IT组LC优于RT组，发生RN/TRIC的风险高于RT组，说明对于单独放疗组，联合治疗组局部进展控制得到改善，但是放射性坏死的副作用增加；就RT+IT同步治疗组和RT+IT序贯治疗组比较而言，两组间OS与RN/TRIC无显著差异，但RT+IT同步治疗组DBC优于序贯治疗组。

同Shepard[17]的研究结果相似，本研究也并未发现RT联合IT可改善患者OS。但有之前一项meta分析[25]显示RT联合IT治疗可提高BM患者的生存率，考虑到该meta分析中纳入了会议摘要，本研究仅纳入已发表文献，并更新了相关文献，同时，生存率与随访时间相关，不同研究间随访时间差别较大，因此可能导致了观察结局的不同，这一结果仍需要大样本量及前瞻性的随机对照试验来证实。

表 1 研究人群基本特征Tab 1 General characteristics of the included studies

之前有研究[26,27]发现RT通过多种机制与IT产生协同作用，包括刺激肿瘤抗原的释放、增强抗原呈递细胞的活化、增加血脑屏障的通透性和上调IT靶向的细胞表面分子。两项主要涉及黑色素瘤患者的回顾性研究[28,29]表明，RT与IT同步治疗可使相关的疾病结果有所改善。然而，鉴于正常组织也表达PD-L1以防止T细胞介导的正常组织损伤[30]，因此仍然存在同时进行RT和IT也可能导致症状性毒性风险增加的担忧。RT的主要严重副作用是RN/TRIC。一项回顾性研究[31]表明SRS与并发ICI可能会改善黑色素瘤患者的治疗结果，但可能会以增加发生症状性放射性坏死（radiation necrosis, RN）的风险为代价。Martin 等[11]也发现接受RT和IT治疗的患者更容易出现RN，这一结果在另外两项meta分析[25,32]中也得到证实。尽管RN的发病机制尚未完全确定，但可能与促炎机制的激活、血管损伤和血管生成异常有关。

综上所述，RT联合IT并未显著改善患者的OS，同时使患者暴露于较高的RN/TRIC发生风险中，因此建议慎重使用该联合治疗方案，对于是否对不同类型肺癌患者的治疗结局不同，仍需要后期RCT试验证实。目前有两项II期试验（NCT04291092、NCT04787185）正在研究RT联合IT治疗的临床结果。还有一项II期试验（NCT04650490）正在研究SRS后进行IT与SRS前进行IT治疗的结局差异。这些II期试验的结果将为NSCLC BM患者的标准治疗提供启示。

本研究也存在局限性。首先，本研究结局均与随访时间相关，时间越长可能结局发生率相应增高，如RN可能在放疗后6个月-30个月出现，但纳入研究的中位随访时间存在差异，导致结果可能存在偏差。其次，纳入的文献均为回顾性队列研究，不同研究对照体系不同，导致结果有偏差。第三，虽然本研究中同步治疗组的时间间隔可以为1周-3个月，但联合RT加ICI组的时间间隔不能标准化，因为大多数原始研究没有定义这个时间间隔。最后，RT和IT分别有很多种类，但是由于相关研究较少，不能进一步分析不同种类对结局效应的影响。但是由于目前缺乏前瞻性的RCT研究支持RT联合IT在NSCLC脑转移患者中的作用，本研究分析可以为今后开展随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）以及临床实践提供理论证据。

Author contribution

Xu LJ and Wang M conceived the project and supervised the experiments. Chen YT and Wang M conducted the experiments. Xu LJ performed the data analysis. Xu LJ and Chen YT drafted the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.