预防性护理干预在生物等效性试验中发生不良事件的应用效果

李婷¹，罗昱澜²，李素芬³，李宏霞

（1.桂林医学院附属医院药物Ⅰ期临床研究中心，广西 桂林 541001；2.桂林医学院附属医院药物临床试验机构办公室，广西 桂林 541001；3.桂林医学院附属医院营养科，广西 桂林 541001；4.桂林医学院附属医院药学部，广西 桂林 541001）

0 引言

自2012年1月国务院《国家药品安全“十二五”规划》中首次提出仿制药一致性评价[1]，到2016年3月国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》[2]，以及国家食品药品监督管理总局办公厅发布《关于落实“意见”的有关事项》等举措[3]，标志着中国仿制药质量和疗效一致性评价工作全面开展。报注册第4类审批的品种、注册分类实施前批准上市且未按照与原研药品质量和疗效一致性原则审批的品种均需开展生物等效性研究[4]。

生物等效性试验（Bioequivalence,BE）是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂在相同试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验[5]。它是由国家药品监督管理局要求实施的，保证产品在批准后的整个产品生命周期达到与原研品或参比制剂质量一致，从而更好为公众健康服务[6]，不良事件（Adverse Event，AE）是指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系[5]。可分为肯定无关、可能无关、可能有关、极可能有关、肯定有关，不良事件是由很多因素造成的，良好的预防性护理干预措施可以显著减少受试者不良事件的发生，最大程度地保护受试者权益与安全，具体报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月至2020年8月完成本院药物Ⅰ期临床研究中心的4项生物等效性试验的108例受试者作为研究对象，将其分为对照组和观察组。对照组2个试验56例，实施常规护理，观察组2个试验52例，实施预防性护理。所有试验项目开展前均通过了本院药物临床试验委员会的批准，获得了批件，纳入标准为有明确的安全性评价指标及判断标准，有不良事件的描述，受试者入选标准：①年龄：18岁～60周岁；②体质量：男性不低于50Kg，女性不低于45Kg，BMI在18.0～26.0kg/m2(包括边界值）；③生命体征、体格检查、12-导联心电图、实验室检查、药物滥用筛查均正常或异常无临床意义；④受试者在试验前对试验药物、试验过程、注意事项及可能出现的不良反应均充分了解，并自愿签署了书面的知情同意书。排除标准：①过敏体质；②不能耐受静脉穿刺或有晕针晕血史者；③对饮食有特殊要求，不能接受统一饮食者；④根据研究者判断，依从性差的受试者。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组

实施常规护理，对受试者进行筛选合格后，常规进行试验，做好受试者的宣教及心理护理工作。

1.2.2 观察组

实施预防性护理，内容如下：

1.2.3 成立预防性护理干预小组

由6人组成，其中：药学博士1名、临床副主任医师1名、护士长1名、质控人员1名、护士2名。

1.2.4 制定护理方案

护理小组在试验前熟练掌握试验方案、药物的临床用法用量及不良反应、注意事项、可能的风险，然后查阅指南、期刊文献、与申办方及项目组在启动会上讨论的方式，形成护理方案初稿，方案内容包括：心理护理、饮食护理、静脉采血护理、用药护理等4个方面。

1.2.4.1 心理护理

生物等效性试验受试者的特殊性、社会大众对临床试验的偏见，让大部分人误以为参加临床试验就是去做“小白鼠”，因此，在志愿者入组后，消除受试者偏见，正向引导认知显得尤为重要[7]，内容包括：①科普临床试验知识：通过权威媒体制作关于临床试验科普知识、视频通过微信公众号、医院官方网站等途径发布，解读受试者保护的相关法规，让公众全面、客观地了解临床试验，让受试者了解其权利及获益；②宣教：在志愿者者入组后，研究护士在入组当天宣教时一定要客观详细介绍试验的目的、整个试验的相关流程、配合要求和注意事项，重点针对试验病房环境、作息时间等进行详细介绍，让其明确参加临床试验是有充分、合法的保障，消除其偏见，使受试者对试验有个全面正确的认识；③良好沟通服务：因临床试验为封闭式管理，整个试验期间必须在医院进行，受试者离开熟悉的家属亲友，在陌生的环境中，容易产生焦虑心理，加之受试者对抽血和药物的恐惧，随时都有可能出现脱落的风险。那么，建立良好的关系就得从入住开始，护士主动、热情迎接受试者，主动接近受试者，细心观察，判断受试者对试验的心理反应，倾听受试者主诉，对所有不适应和担忧表示理解。研究表明，患者信任医护人员，医护人员尊重、体谅、理解患者，有利于提高患者的治疗依从性[8]，通过举一反三，我中心要求研究护士一定要具有高尚的职业素养及过硬的技术能力，在采血前夜，研究护士可在巡视病房时，对受试者嘘寒问暖，对于睡眠困难的受试者可提供耳塞、眼罩等温馨服务，向受试者讲解抽血方法、目的，让受试者能积极配合试验；④充分理解：要具备同情心，在试验过程中对于烦躁不安、说话暴躁的受试者要微笑对待，不断通过热情、微笑服务缓解受试者的不良情绪[9]，进而增强受试者继续配合试验的依从性，有利于受试者的身心健康，有利于取得更好的试验结果；⑤延续服务：在试验中的清洗期出院或出组前交代受试者注意事项：如：禁止服用任何药物（除了处理不良事件或治疗突发疾病）、保健品和维生素等，作息规律，劳逸结合，避免剧烈活动等。严密观察身体情况，尤其是在清洗期，如出现任何不适症状时需及时告知医务人员；鼓励受试者在清洗期间可与家人一起交流，宣泄不满情绪，减轻精神压力，让受试者真正体会到被尊重、被重视，而不是为了试验而忽视他们的需求。

1.2.4.2 饮食护理

生物等效性试验的主要目的是研究比较受试制剂与参比制剂在体内的药代动力学过程，即药物在人体内的吸收分布代谢排泄的过程[10]，为免影响药物的吸收，一般受试者从筛选日起至试验结束日饮食都有严格的规定，那么，在试验期间的饮食护理中就要做到：①食材选择：在进行试验前，熟练掌握研究方案中对饮食的要求，如针对含黄酮类药物制剂的药代动力学研究，选择食材前与本院营养科工作人员确认食谱中不含黄酮类食物，如：苹果、洋葱、茶、西兰花、樱桃、草莓、银杏等饮品、食品、药品[11]。选择食材时在不违反试验方案的前提下，尽量选择符合受试者口味的食材。②食物温度：在生物等效性试验中提供的所有饮食除保证安全、卫生、新鲜等，应尽量保持温热的状态，常用标准餐（或清淡餐）高脂餐中常见牛奶，在提供牛奶时提前将其用温水温热，日常提供温水饮用，避免冷饮刺激肠道。③烹饪方法 餐食在提供日常所需的营养物质、试验要求的热量（高脂餐后试验中）以及不影响试验药物在体内的药代动力学过程以外，还应考虑在组成上还应以易消化的新鲜食物为主，嘱患者多吃煮、炖、蒸等易消化的食物，不吃油煎食物。比如蒸蛋，山药炖排骨等软烂的食物，可减少胃肠不适[12]；在餐食的体积上，可切成小块的优质蛋白，鸡肉猪肉等，避免部分志愿者进食困难；最后餐食应尽量烹调时要注意色、香、味俱佳，有利于刺激志愿者食欲[13]，充分考虑受试者的进餐感受。④交代注意事项：在进餐前交代进餐注意事项，一定反复强调试验中所有周期摄入的营养和热量保持一致，不摄取除此以外的饮食。

1.2.4.3 静脉采血护理

在试验过程中，密集采血环节是整个试验中非常重要的环节，但在采血的过程中很多受试者会因为各种原因导致不适或采血超窗。那么，研究护士在采血前就要做到以下几点：①宣教到位：在入住当天，先向受试者讲解采血过程，让其在心理上接受采血的事实，只有取得受试者的信任，才能让其按要求配合操作；②做好血管标记：采血前夜，各组研究护士主动探望本组受试者，仔细评估受试者外周血管情况，有计划的选择穿刺部位，并对静脉条件好的血管进行标记，并告知受试者标记的目的及重要性；③创造舒适环境：生物等效性试验大部分人是健康人，在管理上不同于普通病房，在标准化的基础上突出人性化、多样化，首先创建一个舒适放松的采血环境，播放舒缓愉悦的轻音乐，和受试者轻松的聊天等，使受试者尽量处于一种放松的状态，因为放松的状态有助于患者对疼痛的敏感度，减轻患者抽血过程中的紧张情绪，减少患者抽血的不良反应[14]，其次采血室的温湿度保持适宜；④提供温馨服务：嘱咐受试者穿好衣服、袜子等做好保暖，防止感冒等不良事件的发生。还可在受试者手部下及腹部使用保温的热水袋，可避免受试者受凉血管收缩，影响采血。对于出汗多的受试者及时用干毛巾擦汗，必要时更换病号服，采血中多与之沟通并给予关怀。因为恐惧而不断紧张、不断加压，从而导致精神集中在针刺的部位，疼痛感会更剧烈。患者精神紧张、机体痛苦到达一定程度后会出现晕针的现象[15]；⑤熟练的技术操作：由于采血次数较多，因此多选择采用静脉留置针进行采血，要求研究护士熟练掌握静脉针采血操作，尽量做到一针见血，减少穿刺的次数；可在穿刺及采血时，一边询问生活、学习等情况，有意识的转移其注意力，以利于缓解穿刺的疼痛感，情绪稳定者比情绪紧张者的痛阈平均高26%，而且有些疼痛可以转移注意力来减轻[15]，充分固定采血针，防止在志愿者活动时将针管堵塞；反复交代留置针的注意事项，如出现红、肿、热、痛及时报告。

按方案要求采血是临床试验中的关键步骤，而采血成功一方面依靠志愿者的充分理解和配合是成功的前提，另一方面依靠护理人员熟练的采血操作。所以需要结合心理护理取得志愿者的理解和支持，前期需要结合具体的试验方案对采血的护理人员进行充分的培训。

1.2.4.4 用药护理

每个项目的试验药物都有所不同，因此其试验方案及药物不良反应也有所不同，针对每个试验方案制定其用药护理十分重要。①充分评估药物不良反应：要做出针对每个试验药物的常见不良反应的预防性护理，首先要充分了解与试验药物相关的不良反应，从参考试验方案、参比制剂的说明书以及查阅药品相关文献报道中了解。在充分掌握药物可造成的不良反应后，准备相应的抢救药物，制定应急预案，为最小化风险制定管控措施[16]。如早餐前饮用适量温水，能够增加血容量，但饮水的量和温度有要求及意义，餐前饮用300mL左右的水，可以使血浆里的某些激素水平升高，从而有利于维持血压的稳定[17]；②应急预案：加强学习，定期演练，提高对研究医生、研究护士及其他工作人员的紧急处置能力[18]。对一些可能发生的严重不良事件，如过敏性休克，要积极的配合医生做好抢救预案和演练。其次生物等效性试验中一般纳入健康志愿者参与试验，排除标准中有过敏史，晕针晕血史等，但不排除有未发现的存在。所以在试验前需要做好相应的救治方案并通过演练掌握，还需要在试验过程中密切观察志愿者的症状体征，全程监护。

1.3 统计学方法

数据采用百分比构成描述，用SPSS 26.0进行统计分析，行χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2项生物等效性试验各2周56例受试者中，23例受试者发生40次不良事件，不良事件发生率为41.07%，不良事件与研究药物关系肯定无关6例（15.00%），可能无关17例（42.50%），可能有关16例（40.00%），很可能有关1例（2.50%），肯定有关0例（0.00%），具体情况见表1～2。

表1 对照组实施常规护理不良事件汇总 (n,%)

表2 对照组实施常规护理不良事件分类

2.22项生物等效性试验各2周52例受试者中，11例受试者发生12次不良事件，不良事件发生率为21.15%，不良事件与研究药物关系肯定无关3例（25.00%），可能无关8例（66.67%），可能有关1例（8.33%），很可能有关0例（0.00%），肯定有关0例（0.00%），具体情况见表3～4。

表3 试验组实施预防性护理不良事件汇总 (n,%)

表4 试验组实施预防性护理不良事件分类

2.3 试验组与对照组受试者两组不良事件发生情况的汇总，见表5，由表5可见，在试验组实施预防性护理的受试者较对照组发生不良事件少，两组比较差异有统计学意义（0.01＜P＜0.05）；实施预防性护理可提高受试者的依从性，从而提高试验质量，减少不良事件的发生。

表5 对照组与试验组受试者不良事件发生率比较(n,%)

2.4 两组受试者发生不良事件与药物的关系比较

由表6可见2组受试者108受试者发生不良事件52例，其中肯定有关为0例（0.00%），很可能有关为1例（1.92%），可能有关为17例（32.70%），试验方案规定“将肯定有关”“很可能有关”“可能有关”均列为药物不良事件，本研究“药物不良事件”占34.62%，可能无关为25例（48.07%），肯定无关为9例（17.30%），药物本身是常见的不良事件风险要素，但是试验过程中的其他风险因素同样不可忽视。

表6 对照组与试验组发生不良事件与药物的关系比较（例）

3 讨论

本研究试验组受试者通过实施预防性护理干预后，受试者的不良事件发生率下降，绝大多数与分析原因如下：（1）试验过程中重视对受试者的心理护理，拉近了受试者与研究护士的距离，消除了陌生感，提高了受试者的依从性，进而提高试验质量；（2）在饮食选择上既符合方案要求，又适宜受试者口味的饮食，让他们在试验期间住得舒心，吃得放心；（3）采血过程中护士的熟练操作、各种体贴入微的细节护理使受试者身心放松，配合度提高；（4）针对药物特性制定针对性风险预案并演练，使每个环节都能紧紧相扣，让受试者安心进行试验，没有顾虑。因本研究对照组与试验组受试者相差4例，存在一定误差，在以后的试验中有待进一步研究。本护理干预，护士更加注重以志愿者为中心，除了从试验方案要求受试者外，还更加关注受试者整个试验过程中的心理护理、饮食护理、静脉采血护理、用药护理，这些预防性护理干预可有效的减少不良事件的发生，减轻其严重程度，有效的保护志愿者的健康[19]。

生物等效性试验有其特殊性，志愿者一般为健康人群，需要护理人员转变在普通病房的护理观念和护理模式，需要不断探索出适用于生物等效性试验的独特而有效的护理，可以借鉴新型临床护理模式，即以人为本的护理模式，使护理更具有针对性、全面性、细致性以及连续性，同时能够拉进医护人员和受试者的距离，提升受试者对试验的满意度，研究表明，导致的不良事件药物临床试验中引入风险管理理论可有效减少风险的发生，最大化地降低损失[18-19]。通过有效的预防性护理可在临床试验中建立护理人员良好形象，并坚持不懈的进行临床试验的宣传工作，消除广大志愿者的对药物试验的负面心理情绪，提高社会群众对临床生物等效性试验的认知程度和满意度，能促进我国临床生物等效性试验的持续发展。