卵圆孔未闭封堵治疗在卵圆孔未闭合并偏头痛患者中的中长期随访分析

刘晓琴 谢航 曾浩炜 孙镜颜 苏林杰 张玉顺

偏头痛是神经内科的常见疾病，也是50岁以下人群致残的主要原因［1］。卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是超过3岁仍未融合的房间隔内裂隙状通道，占普通人群的25%［2］。多项研究描述了PFO与偏头痛之间的关系［3-4］。据报道，PFO患者的偏头痛患病率是普通人群的2～3倍［3］。目前国内外循证医学证据均指向PFO引起的不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS），因此各大中心及区县医疗机构相继开展了PFO的封堵治疗。为引导PFO封堵在卒中患者中的规范诊疗，现已陆续出版了中国PFO相关卒中治疗共识及指南［5-6］。但不同于ESUS中PFO封堵术毋庸置疑的地位，其在偏头痛患者中的手术疗效仍存在争议。国外三项临床随机对照试验［7-9］未能达到各自设定的主要终点，而荟萃分析［10］和观察性研究［11］取得了积极成果。目前，国内有学者开始研究PFO封堵术对于偏头痛的疗效，但均是短期随访，尚缺乏中长期资料。本研究依托于一项前瞻性临床注册研究进行了PFO封堵术后患者偏头痛缓解情况的中长期观察性研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续纳入2013年1月至2017年12月于西安交通大学第一附属医院结构性心脏病科诊断为PFO合并偏头痛，同时行PFO封堵术的患者224例，完成2年随访且完备有效资料的患者纳入本研究，排除失访及资料缺失患者，最终共有193例患者纳入本研究。

纳入标准：（1）按照国际头痛分类指南［12］诊断为偏头痛；（2）经胸超声心动图声学造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）及必要时的经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）诊断为PFO；（3）左心腔内静止超声单帧图像上出现微泡［没有微泡为阴性，＜10个微泡/帧为少量分流，10～30个微泡/帧为中量分流，＞30个微泡/帧为大量分流［6］；存在持续性分流或残余分流即为存在右向左分流（right to left shunt，RLS）］；（4）完成2年随访，且完备有效资料。排除标准：（1）患有其他先天性心脏病；（2）凝血障碍；（3）患有血小板疾病；（4）有门静脉高压症或阿司匹林/氯吡格雷禁忌证；（5）颈部血管彩超、头颅CT或磁共振成像评估动脉粥样硬化情况，诊断为有狭窄；（6）随访资料不齐全。

通过回顾结构化调查问卷，收集患者的临床数据，包括患者年龄、性别、身体质量指数、高血压病史、高脂血症、糖尿病史、短暂性脑缺血发作、抗血小板治疗史、偏头痛是否存在先兆、PFO是否合并房间隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、PFO 直径、术前静息状态及Valsalva 动作下是否存在RLS、术后6个月cTTE是否存在RLS、封堵器大小。

本研究基于一项临床注册研究（h t t ps：//register.clinicaltrials.gov/；NCT02777359），该研究经西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批通过。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

手术在局部麻醉和X线透视引导下进行。研究期间共使用了两种封堵器：Amplatzer PFO封堵器（St.Jude Medical，Golden Valley，MN）、Cardi-O-fix PFO封堵器（北京华医圣杰科技有限公司）。术后所有患者常规皮下注射低分子肝素100 U/kg、每日2次，持续2 d；氯吡格雷（50～75 mg、每日1次）联合阿司匹林（100 mg、每日1次），持续抗血小板治疗3个月后，继续服用阿司匹林（100 mg、每日1次）3个月。

PFO封堵术后3个月、6个月、1年及2年，通过电话或门诊对患者进行随访（±5 d）。 随访内容包括：复查经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）判断封堵器位置；记录偏头痛每月发作频率、发作持续时间、头痛影响测验-6（headache impact test-6，HIT-6）评分、偏头痛残疾程度评价量表（migraine disability assessment scale，MIDAS）评分及头痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分；术后6个月进行cTTE检查以检测是否存在残余RLS。HIT-6用于评估头痛对患者日常表现和健康的不利影响，评分范围为36～78分，60分以上表示严重影响，56～59分表示重大影响，50～55分表示中等影响，36～49分表示轻微或无影响［13］。MIDAS用于评估偏头痛对患者日常生活中履行职责和功能的能力的干扰程度，主要包含以下问题：（1）最近3个月有多少天因为头痛而误工或缺课；（2）因为头痛而使学习或工作效率降低一半以上；（3）因为头痛而没做家务；（4）因为头痛而使做家务的效率降低一半以上；（5）因为头痛而放弃家庭、社会及娱乐活动。五个问题的分数总和作为MIDAS评分的总分数［14］。VAS是一条100 mm的连续水平线，其中，0代表无痛，100 mm代表最剧烈的疼痛，中间部分表示不同程度的疼痛，患者根据疼痛程度在线上标记分数［15］。此外，残余RLS的随访方法：术后6个月行cTTE进行评估。若cTTE为阴性，则后续不再进行cTTE复查；若为阳性，则术后每年复查，直至其持续减少至消失。根据术前及术后2年偏头痛发作频率，以频率减少的幅度为缓解标准：若发作频率减少100%，则为完全缓解；若发作频率减少＞50%，则为有效缓解［7］。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 25.0（SPSS，IBM公司）软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数及四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示，计数资料以［例（%）］表示。术前术后数据分析采用重复测量资料的方差分析，不同分流量组间比较采用t检验。使用多因素Logistic回归分析探索影响偏头痛缓解的危险因素。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

初步纳入患者224例，共有193例患者完成了2年随访最终纳入本研究，失访率为13.8%。193例患者平均年龄为（38±13）岁，发病平均年龄（30±13）岁，其中32.6%为男性，大部分患者未合并高血压病、糖尿病、高脂血症。10.9%的患者合并ASA。PFO造影可见平均PFO直径（2.0±0.8）mm。术前69.9%的患者在静息状态下存在持续性RLS，所有患者在Valsalva动作下为大量RLS。71.5%的患者术前曾使用抗血小板药物治疗（表1）。

表1 193 例患者基线及超声资料

2.2 患者PFO封堵治疗前后偏头痛评价指标变化

偏头痛的术前月平均发作频率为24.82次，PFO封堵术后3个月为5.91次，6个月为5.22次，1年为4.45次，2年为3.14次，偏头痛的月平均发作频率均较术前明显降低，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后6个月（P=0.025）、1年（P=0.001）、2年（P＜0.001）的发作频率较术后3个月显著降低，差异均有统计学意义；术后1年（P=0.017）、2年（P＜0.001）的发作频率较术后6个月降低，差异均有统计学意义；术后1年（P＜0.001）与术后2年相比，亦有显著降低，差异有统计学意义（图1 A）。

偏头痛的术前每次平均发作持续时间为12.80 h。PFO封堵术后3个月为4.20 h，6个月为3.93 h，1年为3.88 h，2年为1.93 h，偏头痛的每次平均发作持续时间均较术前显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后2年与术后3个月（P＜0.001）、6个月（P＜0.001）及1年（P=0.001）相比，仍有显著降低，差异均有统计学意义（图1 B）。

术前平均HIT-6评分为60.26分，PFO封堵术后3个月为43.00分，6个月为42.39分，1年为41.74分，2年为39.47分，均较术前显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后6个月（P＜0.001）、1年（P＜0.001）、2年（P=0.005）较术后3个月降低，差异均有统计学意义；术后1年（P=0.009）、2年（P＜0.001）较术后6个月亦有降低，差异均有统计学意义；术后2年较术后1年（P＜0.001）明显降低，差异有统计学意义（图1 C）。

术前平均MIDAS评分总分为34.88分。PFO封堵术后3个月为4.48分，6个月为4.58分，1年为3.82分，2年为2.85分，评分均较术前显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后1年评分较术后3个月（P＜0.001）、6个月（P=0.027）显著降低，差异均有统计学意义；术后2年较术后3个月（P=0.005）、6个月（P=0.002）及1年（P=0.014）MIDAS总分亦降低，差异均有统计学意义（图1 D）。

术前平均VAS评分为4.39分，PFO封堵术后3个月为1.47分，6个月为1.37分，1年为1.25分，2年为0.73分，平均VAS评分均较术前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.001）；术后1年评分较术后3月（P=0.005）、6个月（P=0.040）降低，差异均有统计学意义；术后2年与术后3个月（P＜0.001）、6个月（P＜0.001）及1年（P＜0.001）相比，亦有显著降低，差异均有统计学意义（图1 E）。

2.3 PFO封堵治疗对偏头痛患者头痛缓解的影响

以偏头痛发作频率减少的幅度为缓解标准，患者术后各随访时间点偏头痛缓解程度逐渐提高。完全缓解的患者从术后3个月的40.9%升高到术后2年的62.7%，有效缓解的患者从74.6%升高到92.2%（图2）。

图2 卵圆孔未闭封堵术后偏头痛缓解情况

2.4 术前是否存在RLS对偏头痛患者头痛缓解的影响

以术前是否存在持续性RLS分组，无RLS组58例（30.1%），持续RLS组135例（69.9%），比较PFO封堵术后3个月、6个月、1年及2年患者偏头痛缓解情况，差异均无统计学意义（均P＞0.05，图3）。随着随访时间延长，术后完全缓解患者占比在两组中逐渐增高，术后2年两组差异有统计学意义（P=0.031，表2）。此外，调整了年龄、性别及身体质量指数后，多因素Logistic回归分析提示术前存在持续性RLS与术后2年患者偏头痛完全缓解率的降低相关（OR0.462，95%CI0.231～0.923，P=0.029）（表3）。

表2 不同随访时间，术后完全缓解患者在术前有/无RLS患者中的占比比较［例（%）］

表3 各指标与术后2 年偏头痛缓解的多因素Logistic 回归分析

图3 是否存在持续性RLS 对PFO 封堵术后不同随访时间偏头痛改善的影响 A.术后3 个月；B.术后6 个月；C.术后1 年；D.术后2 年

3 讨论

PFO与偏头痛之间存在关联起始于研究发现偏头痛患者的PFO患病率高于普通人群，且偶然发现因为其他原因封堵PFO后偏头痛症状得到了改善［16］。目前学术界已经提出了多种PFO与偏头痛之间可能的病理生理机制，包括PFO的RLS，使微栓子从静脉进入体循环，即反常栓塞，触发皮质扩散抑制引起头痛；血液中循环物质汇同微栓子一起，避过肺循环代谢从而引起头痛发作［17］；或者PFO处剪切应力引起血小板活化后释放的代谢产物导致三叉神经和大脑血管网络的刺激引起头痛［18］；RLS引起的短暂性低氧血症会导致脑部微梗死，从而引发偏头痛［19］。虽然3项临床随机对照试验及其相关荟萃分析未能证明PFO封堵治疗在反应率或偏头痛完全缓解方面差异有统计学意义，但对次要终点的荟萃分析显示，偏头痛发作频率和持续时间显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）［7-11］。结合国外数项观察性研究及荟萃分析发现PFO封堵术后偏头痛各项指标都能得到改善［10-11，20-21］，分析此前偏头痛临床随机对照试验［7-9］研究得出的阴性结果可能与未进行适当的亚组研究有关。基于多项观察性研究［16，20-22］，PFO封堵治疗在偏头痛患者中仍能够取得满意的疗效，未来的临床随机对照试验研究若优化偏头痛纳入策略，仍有极大可能得出积极结果，从而使适合的患者获益，并且避免不恰当的封堵治疗。随着国内PFO合并偏头痛患者PFO封堵治疗逐渐开展，探索国内PFO合并偏头痛患者行PFO封堵术的疗效意义深远。

本研究发现偏头痛患者在PFO封堵术后3个月时发作频率、持续时间及各评分指标已经出现明显好转，且随着随访时间延长进一步趋好。半数偏头痛患者在术后1年达到完全缓解，术后2年完全缓解率进一步升高至62.7%；有效缓解的患者在术后1年为84.4%，术后2年升高至92.2%。程正兴等［20］对PFO封堵术后半年内的偏头痛缓解情况及并发症发生情况进行了回顾性分析，展示了PFO封堵术良好的有效性和安全性，但封堵组仅有50例患者且仅比较了部分偏头痛指标的变化。Rigatelli等［22］在一项含有80例患者的单中心注册研究中发现，随访2年后PFO封堵组87.5%的患者症状显著改善。Tariq等［23］在荟萃分析中纳入了20项观察性研究，指出偏头痛完全缓解发生在10%～83%的患者中，症状改善发生在14%～83%的患者中。本研究的结果与国外研究类似，但是报告症状改善的患者比率较国外研究更高。这可能是因为入组患者术前均存在Valsalva动作下大量RLS。Zhao等［24］研究指出偏头痛与大量RLS及大PFO相关，RLS量越大，患者偏头痛发作频率及程度越严重，封堵后效果可能更好［20，25-26］。

本研究还发现术前是否存在持续性R LS不影响术后各随访时间点偏头痛指标下降程度，虽然持续RLS组显示了略低的降低幅度，但差异无统计学意义（P＞0.05），这与Qi等［27］研究结果类似。此外，Ben-Assa等［28］发现术后没有残余RLS是偏头痛缓解的预测因子。本研究多因素Logistic回归分析提示术前存在持续性RLS与偏头痛完全缓解率的降低相关。存在持续性RLS患者的PFO更大，可能合并其他卵圆孔特殊结构，术后出现残余RLS可能性相对较高［29］，这可能是静息状态下持续性RLS影响完全缓解率的原因，后期仍需要收集远期cTTE结果，印证静息RLS、残余RLS对偏头痛症状及封堵治疗效果的影响。

关于术前合并ASA是否与偏头痛及其缓解相关，目前的研究仍存在争议。虽然有研究表明合并ASA的PFO与先兆偏头痛的痛感强相关［30］，但是也有研究未得到ASA与偏头痛的关联［31］，一项分析偏头痛缓解因素的预测模型研究中也未观察到ASA与偏头痛缓解的关系［32］。本研究亦未发现ASA与术后偏头痛的缓解相关。

本研究中，近40%的患者未达到完全缓解，但其中大部分患者的偏头痛发作频率、持续时间、HIT-6评分、MIDAS评分及VAS评分均明显改善，达到了有效缓解。且无论是完全缓解率，还是有效缓解率，均具有随时间延长而升高的趋势，这部分患者仍然在持续随访中，其偏头痛不缓解或者缓解慢的可能机制包括个体内皮化进程慢、存在残余RLS、合并漏诊的小房间隔缺损等，如之后偏头痛持续不缓解，则计划行cTTE检查明确是否存在残余RLS，以及行TEE检查明确PFO封堵器周围的解剖特征，以进一步治疗。

本研究有以下局限性：（1）偏头痛的PFO封堵治疗尚处于起步阶段，患者数量相对较少，未设计与单纯药物治疗的偏头痛患者长期随访疗效进行对比的队列研究；（2）先兆偏头痛患者占比少，可能会影响到结果，未来应该扩大先兆偏头痛的样本量进一步研究；（3）患者由于交通不便等原因，部分时间点缺乏本中心cTTE的结果，导致术后远期cTTE不具有可比性，故无法进行残余RLS随访分析；（4）本研究中13.8%的患者因更换电话等原因未随访到结局事件，文中仅对有完整资料的患者数据进行分析；（5）PFO解剖上具有可变性，准确的开放径需依靠测量球囊，本研究只具有静息状态下PFO造影的直径，更精确的PFO直径有待进一步测量。

综上所述，PFO封堵治疗可显著改善偏头痛患者症状，使患者从中获益；术前存在静息状态下持续性RLS与偏头痛缓解率的降低有关，对此类患者应多加关注。本研究基于临床注册研究，对随访2年的193例患者进行分析，在标准偏头痛问卷调查下，得到了更全面的偏头痛程度评估相关指标；对患者进行长期随访，得到了不同时间段偏头痛缓解情况，在此基础上探索了影响偏头痛缓解的因素，临床实用性较高，填补了国内研究在PFO封堵后中长期随访的空白。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突