维奈克拉联合阿扎胞苷治疗老年复发急性髓系白血病的疗效分析

王妮

(南阳市中心医院 血液内科，河南 南阳 473000)

急性髓系白血病(AML)作为临床血液系统恶性肿瘤，目前在老年患者中发病率较高，65岁以上患者发病率可达到50%，发病特点在于其骨髓内造血干细胞增殖异常[1]。由于老年患者器官功能退化，自身抵抗力不足，患者对于化疗药物整体耐受性较差，合并相关基础性疾病，且疾病自身存在多耐药及高不良细胞遗传学频率，导致老年患者在治疗期间疗效不佳[2]。AML患者长期生存不良，其主要因素就在于疾病具有较高的复发率，老年人群无法接受高强度化疗，进而导致其早期病死率较高。既往临床指出[3]，以地西他滨(DAC)为基础的治疗方案针对复发AML具有良好的治疗效果。相关研究[4]指出维奈克拉片(VEN)结合阿扎胞苷(AZA)同样具有较高的疗效，且治疗期间安全性较高[4]。因此本文通过将南阳市中心医院收入的70例患者以两者不同方案进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

此次回顾性分析本院2019年1月至2022年3月期间收入的70例老年复发AML患者。此次研究经本院伦理委员会批准，且所有患者或家属均知情同意。

诊断标准[5]：(1)所有患者均经过免疫学、细胞遗传学、分子生物学分型确诊；(2)完全缓解(CR)后，外周血再次白血病细胞或骨髓中原始细胞＞0.050。

纳入标准：(1)年龄均超过60岁；(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分。

排除标准：(1)合并存在抗感染治疗、严重感染无法控制；(2)合并其他类型恶性肿瘤者；(3)难以耐受化疗；(4)研究期间无法配合治疗或中途退出。

1.2 方法

所有患者入院后需要及时入住消毒隔离病房，医护人员需注重对患者的口腔肛周护理，当患者出现畏寒、粒缺期体温＞38.5℃时，需要积极进行病原学检测，采取抗感染治疗。医院完善血常规数据监测，骨髓抑制期采取成分血输注，病人积极配合营养支持。

对照组采取DAC联合CAG方案治疗，静脉滴注地西他滨(连云港杰瑞药业有限公司，国药准字H20143040，规格：50 mg)15 mg/m2，第1天至第5天；静脉滴注阿克拉霉素(Acla)(扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196，规格：20 mg)8 mg/m2，第3天至第6天；皮下注射阿糖胞苷(Ara-C)(国药一心制药有限公司，国药准字H20055127，规格：0.1 g)10 mg/m2，1次/12 h，第3天至第9天；皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(齐鲁制药有限公司，国药准字S19990050，规格：150 μg)300 μg/d，1次/d。

研究组采取VEN联合AZA治疗，皮下注射阿扎胞苷(四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20193280，规 格：100 mg)75 mg/m2，第3天 至 第7天，口服维奈克拉(AbbVic Ireland NL B.V，国药准字HJ20200055，规 格：10 mg)第1天100 mg，第2天200 mg，第3天至第28天400 mg，第1天至第28天，维奈克拉需要根据患者不良反应及时调整剂量。

1.3 观察指标

(1)疗效评价标准[6]：完全缓解(CR)：临床症状相关体征均消失，骨髓原始细胞比例＜5%；部分缓解(PR)：临床症状体征明显改善，骨髓原始细胞比例＜5%～20%；未缓解(NR)：骨髓原始细胞比例＞20%。缓解率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。

(2)血液学指标：晨起空腹静脉血液样本5 mL，血细胞分析仪对血小板计数检测，以及白细胞计数、骨髓原始细胞比例，均在治疗前以及治疗后1周开展[7]。

(3)免疫功能：在全血中通过流式细胞仪，利用检测试剂盒检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，均在治疗前及治疗后1周开展。

(4)对治疗后(1个月内)相关不良反应进行统计，包括白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、感染等。

1.4 统计学处理

本研究采用SPSS 18.0统计软件对本文数据进行分析，计量资料用±s表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

两组患者在性别、平均年龄、ECOG评分、首诊中位白细胞计数、首诊中位原始细胞计数、疾病状态资料上，两组组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n(%)，± s ]

表1 两组患者一般资料比较[n(%)，± s ]

组别 例数 性别 平均年龄/岁ECOG评分/分首诊中位白细胞计数/(109/L)首诊中位原始细胞计数/%疾病状态/%男女复发=1 复发≥2对照组 31 17(54.84) 14(45.16) 68.54±4.12 1.21±0.32 11.65±2.54 45.98±2.46 21(67.74) 10(32.26)研究组 39 23(58.97) 16(41.03) 67.14±4.32 1.16±0.31 12.14±2.01 45.25±2.54 26(66.67) 13(33.33)χ2/t 0.121 1.375 0.661 0.901 1.211 0.009 P 0.728 0.174 0.511 0.371 0.230 0.924

2.2 两组治疗缓解情况比较

研究组治疗缓解率(79.49%)相比对照组(41.94%)更高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗缓解情况比较[n(%)]

2.3 两组治疗前后各项血液指标比较

治疗前两组血液指标之间差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后研究组血小板计数、白细胞计数均高于对照组，骨髓原始细胞比例低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后各项血液指标比较(± s )

表3 两组治疗前后各项血液指标比较(± s )

组别 例数 血小板计数/(109/L) 白细胞计数/(109/L) 骨髓原始细胞比例/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 31 76.54±8.65 160.58±10.54 2.36±0.36 5.24±1.02 22.65±2.65 18.42±3.14研究组 39 75.89±8.41 198.05±12.66 2.41±0.35 6.98±1.11 22.41±2.45 10.09±2.01 t 0.317 13.228 0.586 6.750 0.393 13.468 P 0.752 ＜0.001 0.560 ＜0.001 0.696 ＜0.001

2.4 两组治疗前后免疫功能比较

治疗前两组免疫功能差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者免疫功能均出现好转，研究组下降幅度更大，组间差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后免疫功能比较(± s )

表4 两组治疗前后免疫功能比较(± s )

注：与本组治疗前比较，①P＜0.05。

组别 例数 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/ CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 31 58.54±5.68 48.98±4.14① 38.98±3.41 36.42±2.85① 29.98±2.56 24.21±2.01① 1.39±0.36 1.36±0.31①研究组 39 58.41±5.47 45.24±3.25① 38.41±3.55 30.65±2.46① 29.47±2.51 21.09±1.89① 1.41±0.34 1.12±0.25①t 0.097 4.236 0.679 9.086 0.837 6.670 0.238 3.587 P 0.923 ＜0.001 0.499 ＜0.001 0.406 ＜0.001 0.812 0.001

2.5 两组治疗后不良反应情况比较

两组患者不良反应中发热、腹泻、便秘发生率差异无统计学意义(P＞0.05)；研究组白细胞减少(64.10%)、血红蛋白减少(66.67%)、血小板减少(64.10%)、感染(17.95%)、乏力(12.82%)、恶心呕吐(15.38%)、腹痛(5.13%)、低钾血症(15.38%)发生率均低于对照组，组间差异有统计学意义(P＜0.05)。见表5。

3 讨 论

3.1 老年AML治疗现状

老年AML是血液系统恶性疾病，发病高峰年龄段为65～70岁，我国每年AML新增人数约为1.6万，欧洲每年新增1.8万例，美国新增每年约为1.45万[8]。当前治疗以化疗为主，由于老年患者合并基础疾病，器官功能不佳，导致其对该病标准化化疗方案存在较大反应，且并发症多，老年患者难以耐受，化疗后长期生存率较低，多数在化疗后会出现复发。由于老年患者化疗期间耐受性较差，故老年复发性AML一直成为临床研究难点[9]。由于复发性AML患者预后较差，因此经典的治疗主要为强化化疗，随后开展异体造血细胞抑制，选择低甲基化药物及单独姑息干预，但单独用药期间存在一定局限性，持续缓解时间较短[10]。Juliusson G[11]研究中认为强烈化疗能够使70～79岁AML患者受益，并建议高龄患者同样进行强烈化疗，2个月病死率仅为8%。为进一步增加对这类患者的治疗分析，研究指出[12]Bcl-2是调控肿瘤细胞凋亡的关键，也是白血病治疗期间的新方向。维奈克拉是临床新上市的Bcl-2抑制剂，但该药存在较高的复发率，难以产生持久反应，联合其他药物可延缓耐药产生。

3.2 VEN联合AZA对缓解率及不良反应的效果

VEN属于一种广泛抗肿瘤活性药物，，由抗凋亡分子、促凋亡分子、效应蛋白三个亚群间的蛋白与蛋白相互作用，且其主要负责调控内源性(线粒体)细胞凋亡信号通路，能够激活caspase级联反应，促进细胞凋亡[13]。在此次回顾性分析中，所有患者均完成1个疗程后开展疗效评估，研究发现患者疾病缓解率达到79.49%，与对照组相比这一数据较为理想，结合临床实际情况，认为达到这一缓解率较为可观。在此次研究中，将VEN与AZA结合，二者存在一定协同作用，其中AZA能够延缓VEN耐药性出现，并激活AML细胞中的BAX，使线粒体凋亡，二者具有良好的协同杀伤白血病细胞作用，并在体内表现为联合抗肿瘤活性[14]。VEN可在短时间内启动AML细胞凋亡，使得AML细胞对去甲基化药物敏感性明显提高，对两者结合提供重要理论基础。在此次不良反应研究中，大多为白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少，其他发生率为感染(17.95%)、乏力(12.82%)、恶心呕吐(15.38%)、腹痛(5.13%)、低钾血症(15.38%)，上述不良反应经过积极输血、抗感染等对症支持治疗后，均获得了良好控制与恢复。但结果中VEN 联合AZA方案部分不良反应发生率相比DAC 联合预激方案会更低。这也同样证实了VEN联合AZA治疗期间安全性更高，感染发生率更低，其中也出现了患者由于重度粒缺合并感染，暂停口服VEN后好转的现象。娄典[15]同样在研究中证实，所有患者均发生Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，主要出现在第1个疗程，非血液学不良反应主要为肺部感染，患者基本可以耐受，仅1例患者因合并严重肺部感染于早期死亡，整体治疗期间安全性较高。

3.3 VEN联合AZA对血液指标及免疫功能影响

在此研究结果中，治疗前患者血小板计数、白细胞计数均出现降低的情况，但经过一疗程治疗后患者数据血小板计数、白细胞计数均出现明显回升的情况[16]，因此认为VEN联合AZA联合后能够使得各项血液指标趋于正常化。同时治疗前骨髓原始细胞比例上升，治疗后骨髓原始细胞比例也明显下降，骨髓原始细胞比例可用于判断疗效，而原始细胞指未分化的骨髓细胞，能够在骨髓与患者外周血中积累，比例＞20%时会导致造血功能出现变化。另外VEN能够增加T细胞抗白血病功能，AZA诱导白血胞细胞的病毒模仿，导致AML细胞进一步受到T细胞的干预[17]。CD3+T细胞主要是针对恶性细胞，及其独立的免疫反应，CD4+细胞亚群能够保证外周稳态，并对自身抗原达到良好的耐受性，控制过度反应性出现的有害免疫反应，具有关键意义，并能够对抗抗肿瘤特异性T细胞反应。CD8+是消除白血病细胞的主要因子，在淋巴细胞的分化中T细胞数量有限，因此CD4+、CD8+细胞比值能够直接说明患者免疫功能的情况[18]。自身免疫反应淋巴细胞亚群，CD4+调节细胞在出现减少后，能够再次出现自身免疫反应。本文结果也证实治疗后两组患者免疫功能均出现好转，研究组下降幅度更大。证实了AZA在联合VEN后效果理想，可促进患者免疫功能及造血肝细胞的恢复正常的生长与分化能力，可与RNA和DNA结合产生细胞毒性，使得快速分裂的细胞死亡，联合用药更能够增强化疗药物的抗肿瘤作用。符丽梅[19]指出，结果中观察组治疗缓解率更高，治疗后骨髓原始细胞比例、CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比率，相比对照组更低，该结果与本文一致。而本文对照组中地西他滨作为特异性DNA甲基化转移酶抑制类药物，并参与细胞甲基化过程，达到杀灭恶性细胞，促使恶性细胞转向正常细胞。结合预激治疗方案后同样可达到一定效果，但相比VEN联合AZA治疗，不良反应更多，且治疗期间患者免疫功能及血液指标改善情况良好。

综上所述，维奈克拉联合阿扎胞苷治疗老年复发急性髓系白血病效果理想，血液指标好转，期间患者免疫功能可明显改善，安全性更高。