丁苯酞联合胞磷胆碱钠片治疗非痴呆性血管性认知障碍临床疗效及与同型半胱氨酸、甲状腺激素水平相关性研究

王亚妮，李维婷，袁成代，李红兵

(1.宝鸡市中医医院临床药学室，陕西 宝鸡721001；2.西安国际医学中心医院药学部，陕西 西安710100)

非痴呆性血管性认知障碍(Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)被认为是血管性认知障碍的早期表现，调查显示，50%以上的VCIND患者可发展为痴呆，进而使患者自理能力、记忆、视空间等方面的功能受到较大影响，目前已经成为主要的公共卫生问题[1]。临床对于VCIND尚无特效疗法，主要通过治疗原发疾病、营养神经等方法进行，效果有限，寻找有效的治疗方案已经成为临床工作重点。胞磷胆碱可通过促进机体卵磷脂的表达，使脑血管阻力下降，促使脑部血供的改善。丁苯酞能够通过促使神经元能量代谢的改善，达到抗神经元凋亡、减轻脑损伤的效果[2]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)属于含硫氨基酸，正常机体中水平较低，研究发现，其水平增高与脑组织微循环障碍明显相关[3]。甲状腺激素具有调节机体能量代谢等的作用，有研究发现，脑血管性疾病患者可使机体处于应激状态，导致内分泌功能异常，游离三碘甲状腺原氨酸(Free triiodothyronine，FT3)等甲状腺激素水平下降[4]。虽然目前关于丁苯酞联合胞磷胆碱治疗VCIND效果的研究较多，但是关于其疗效的系统性评价及与Hcy、甲状腺激素的相关性仍需深入分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入陕西省宝鸡市中医医院于2019年7月至2021年6月收治的VCIND患者200例，按照随机数字表法分为A组、B组、C组和D组，各50例。其中A组男21例，女29例，年龄51～76岁，平均(63.65±7.29)岁，受教育程度，文盲6例，小学14例，中学及以上30例，短暂性脑缺血17例，脑梗死33例。B组男22例，女28例，年龄52～77岁，平均(63.79±7.34)岁，文盲8例，小学15例，中学及以上27例，短暂性脑缺血18例，脑梗死32例。C组男19例，女31例，年龄53～75岁，平均(63.48±7.78)岁，文盲9例，小学16例，中学及以上25例，短暂性脑缺血15例，脑梗死35例。D组男22例，女28例，年龄53～76岁，平均(63.88±8.32)岁，文盲8例，小学16例，中学及以上26例，短暂性脑缺血19例，脑梗死31例。四组一般资料无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。患者均知情同意，本研究经审查符合赫尔辛基宣言。病例纳入标准：符合VCIND的诊断标准，由血管性因素所致的认知障碍，经影像学等方法确认为脑血管疾病[5]；均经蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]进行认知功能障碍评估，且总分<26分，其中受教育时间≤12年加1分；良好的治疗依从性。排除标准：酗酒；失语症；药物依赖；严重的视力、听力障碍；由帕金森、抑郁等其他因素所致认知功能障碍；精神异常；过敏体质；肝肾等脏器功能异常；免疫功能异常；痴呆；血液系统疾病；近1个月接受其他药物治疗者。

1.2 治疗方法 A组行营养脑神经、抗血小板、降脂、降压等常规治疗。B组在A组的基础上使用胞磷胆碱钠片(国药准字H20100008)，0.2g/次，3次/d。C组在A组基础上使用丁苯酞(国药准字H20050299)，0.2 g/次，3次/d。D组在A组基础上使用胞磷胆碱钠片联合丁苯酞，用法同C组和D组。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价[7]:比较四组的治疗有效率，其中评价标准：显效：MoCA评分增加≥5分；有效：MoCA评分增加1～4分；无效：MoCA 评分和ADL评分均改变未达上述标准。

1.3.2 认知功能评分：分别于治疗前后，比较四组的认知功能评分，包括MoCA、数字广度测试(Digit Span Test，DST)[8]、听觉词语学习测试评分(Auditory Verbal Learning Test，AVLT)[9]。其中DST评价中，记录患者记忆顺背数字的最高位数作为其DST分值。AVLT评价中，检查者朗读15个常用词，使患者进行回忆，重复进行5次，5次累计正确词语数量即为总分。DST、AVLT评分中，患者分值越高，认知功能越好。

1.3.3 Hcy、甲状腺激素：采集四组空腹静脉血，测定治疗前后的血清Hcy、甲状腺激素水平。日本日立7180型全自动生化分析仪测定Hcy水平，甲状腺激素使用化学发光法测定，包括促甲状腺素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)、FT3、游离甲状腺素(Free thyroxine，FT4)，试剂盒均购买自宁波瑞派科技有限公司。

1.3.4 Hcy、甲状腺激素变化率与VCIND治疗效果相关性：将治疗无效的患者纳入无效组，治疗有效和显效的患者纳入有效组，比较两组的Hcy、甲状腺激素水平和变化率，使用ROC曲线分析Hcy、甲状腺激素变化率与VCIND治疗效果的相关性。其中变化率=(治疗前-治疗后)/治疗前×100%。

2 结 果

2.1 四组治疗效果比较 D组治疗有效率明显高于A组、B组以及C组，四组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 四组治疗效果比较[例(%)]

2.2 四组治疗前后认知功能评分比较 治疗前，四组的MoCA、DST、AVLT评分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，四组的MoCA、DST、AVLT评分均增加，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，C组和D组的MoCA、DST、AVLT评分均高于A组，D组的MoCA、DST、AVLT评分均高于B组，D组的MoCA评分高于C组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 四组治疗前后认知功能评分比较(分)

2.3 四组治疗前后Hcy和甲状腺激素水平比较 治疗前，四组的Hcy、FT3水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，四组的Hcy水平下降，FT3水平增加，其中D组Hcy、FT3水平优于A组、B组和C组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗前后，四组TSH、FT4水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 四组治疗前后Hcy和甲状腺激素水平比较

2.4 不同治疗效果VCIND患者治疗前后Hcy、甲状腺激素水平及变化率 将治疗显效和有效患者140例纳入有效组，无效患者60例纳入无效组。治疗前，两组的Hcy、FT3水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组的Hcy水平下降，FT3水平增加，其中有效组变化更明显，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗前后，两组TSH、FT4水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。有效组Hcy、FT3变化率均优于无效组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。两组TSH、FT4变化率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 不同治疗效果VCIND患者治疗前后Hcy、甲状腺激素水平及变化率

2.5 Hcy、甲状腺激素变化率与VCIND患者疗效相关性 使用ROC曲线分析了Hcy、FT3对VCIND患者疗效的评估价值，结果发现，Hcy评估中，AUC为0.868(95%CI：0.802～0.934)，敏感度91.40%、特异性83.30%。FT3评估中，AUC为0.710(95%CI：0.632～0.787)，敏感度70.70%、特异性81.70%。见图1。

图1 Hcy、甲状腺激素对VCIND治疗效果的预测价值分析

3 讨 论

随着近年来我国居民饮食结构等的变化，高血压、脑卒中等的发生率逐渐增加，其可促使脑血管损伤的进行性发展，增加罹患VCIND的风险。目前认为，对VCIND及时进行干预，可有效延缓或减少痴呆的发生[10]。胞磷胆碱属于临床中使用频率较高的神经保护剂，研究发现，其可明显改善脑梗死后血管性痴呆患者的认知功能[11]。丁苯酞为我国自主研发，其中dl-3正丁基苯酞为其关键成分，研究发现，其在改善脑部循环和代谢中具有较好的效果[12]。目前认为，Hcy水平的增加可引发神经毒性，促使机体认知功能障碍的发生[13]。甲状腺激素在维持神经系统功能方面起到重要作用，有研究发现，机体记忆等认知功能的异常与甲状腺功能明显相关[14]。通过明确丁苯酞联合胞磷胆碱钠片治疗VCIND的效果及与患者Hcy、甲状腺激素水平的相关性，可为临床中VCIND患者的治疗提供参考。

本研究发现，D组的疗效和认知功能改善情况明显优于A组、B组和C组。这可能是由于卵磷脂具有促进神经元再生和修复，改善神经功能等功能，胞磷胆碱可通过促使卵磷脂的合成，达到修复神经元细胞膜的效果，进而有助于减轻神经元损伤，促使患者认知功能的改善[15]。丁苯酞可促使一氧化氮等的释放，达到抑制血管收缩，抗血小板聚集的效果；能够改善神经元线粒体功能，促使脑组织能量代谢的恢复；能够抑制热休克蛋白70mRNA等的活性，达到减轻神经细胞凋亡的效果，促进患者神经功能的恢复[16]。二者联合应用下，可从不同生理机制达到对VCIND的协同治疗效果，进而使疗效更佳。

Hcy在机体中主要是由甲硫氨酸等代谢后产生，并参与至半胱氨酸的形成过程中，患者可受遗传、胱硫醚β合成酶异常等因素的影响，使Hcy代谢异常，水平明显上升。目前认为，高Hcy水平提示机体中半胱氨酸合成受限，进而影响谷胱甘肽的形成，促使活性氧水平增加，导致机体氧化应激反应增强，神经变性发生[17]。有研究认为，机体中高Hcy水平可抑制一氧化氮合酶等的活性，加重血管内皮损伤，并可导致血管内皮细胞脱落，使血管功能和血氧供应受到影响，进而导致脑灌注损伤，增加认知功能障碍的发生风险[18]。甲状腺激素可有助于维持神经胶质细胞水平，促使神经系统干细胞分化，并在儿茶酚胺等水平调控中发挥重要作用。目前认为，脑缺血情况下，可促使机体应激反应加重，甲状腺受体密度改变，进而致使FT3等的水平下降[19]。甲状腺激素水平的下降，可对脑组织灌注、神经元分化等过程产生较大影响，并可通过抑制神经递质等的功能，促使神经功能异常的发生，进而使患者认知功能损害进一步加重。

本研究发现，治疗后，D组Hcy、FT3水平优于A组、B组和C组，这可能是由于胞磷胆碱可增加细胞膜质子泵酶的活性，改善神经元细胞信号转导，并可减少花生四烯酸等的合成，抑制神经元的氧化损伤，进而起到抗神经元凋亡的效果。丁苯酞能够阻碍氧自由基的表达，降低脑组织的氧化应激损伤；能够抑制白细胞与血管内皮的黏附作用，减轻炎症损伤，达到对脑部微循环的保护效果[20]。二者联合应用下，可使机体应激反应改善情况更佳，进而促使Hcy、FT3水平的进一步改善。此外，本研究发现，Hcy、FT3变化率与VCIND患者疗效明显相关，可作为评估患者疗效的有效指标。提示临床中可通过患者治疗前后Hcy、FT3的变化情况进一步明确治疗效果。但是本研究样本数量较少，未来仍需大规模随机对照试验明确结论。

综上所述，丁苯酞联合胞磷胆碱钠片治疗VCIND的效果确切，有助于患者认知功能的改善，其中Hcy、FT3水平与患者治疗效果相关，Hcy、FT3变化率可作为评估VCIND患者疗效的有效指标。