肺癌新辅助化疗患者血清C-反应蛋白、降钙素原和细胞角蛋白19片段抗原表达与肺部感染严重程度评分关系

薛 昭，张卓红

(1.咸阳市第一人民医院肿瘤科,陕西 咸阳 712000;2.西电集团医院呼吸与危重症医学科,陕西 西安 710077)

肺癌为当今世界范围内第一大恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤之首，且逐年上升[1]。肺癌的治疗主要包括外科手术切除、放化疗和免疫治疗等[2]，然而尽管外科手术方式不断革新、靶向治疗药物推陈出新、放化疗技术不断优化，但由于肿瘤细胞的耐药性及放化疗的不良反应，多数患者仍预后不佳，5年生存率不足20%[3]，因此寻求疗效好、安全性高的替代治疗方案成为目前亟待解决的问题。近年来，新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)逐渐受到研究者的重视而被引入恶性肿瘤的临床治疗之中，已有临床研究[4-5]证实，NACT可有效缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期、减少微转移、提高手术切除率，从而改善患者预后，且安全性高，不会增加并发症的发生率。肺癌术后继发肺部感染为肺癌患者常见的并发症之一，其发生率约在5.6%～55%不等，可影响肺癌的治疗效果，加重患者病情，提高治疗难度，甚至直接威胁患者生命健康，是肺癌患者高病死率的主要原因之一[6]。因此，对肺癌患者术后并发肺部感染的严重程度及早诊断和评估，尽早针对性的干预和诊治，对于改善患者预后、提高生活质量以及延长生存期至关重要。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和降钙素原(Procalcitonin,PCT)是目前临床广泛应用于感染性疾病的重要诊断指标之一，细胞角蛋白19片段抗原(Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)是高敏感度和高特异性的肿瘤学标志物，其在感染性疾病方面鲜有研究报道，然而，三者表达水平的高低是否与肺癌患者术后并发肺部感染的严重程度有关，目前未见研究报道。故本研究通过探究肺癌患者NACT后血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平与肺炎严重指数(Pneumonia Severity Index,PSI)的相关性，旨在为临床及早诊断、及时判断肺癌术后并发肺部感染的严重程度及预后评估提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2019年2月至2022年2月期间我院收治的76例行NACT治疗的肺癌患者作为研究对象，原发性肺癌的诊断参考《原发性肺癌诊疗规范(2015年)》[7]中的相关标准，所有患者均经胸部CT、病理学及细胞学检查确诊。根据在NACT前后是否发生肺部感染，将所有患者分为感染组和非感染组，肺部感染的诊断参考2017年中华医学会呼吸学分会发布的《肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识》[8]中的肺部感染相关诊断标准：有明确的咳嗽、咯痰、气喘、胸闷以及不同程度的发热，可闻及典型的干湿性肺啰音，X线显示肺部斑片状或絮状炎性浸润性病变，白细胞计数和嗜中性粒细胞比例增高。本研究经医学伦理委员会审查通过，符合相关伦理要求，所有受试者均知情同意。病例纳入标准：①参照上述诊断标准确诊为原发性肺癌，并接受NACT治疗；②均为初次接受治疗患者；③卡氏功能状态评分(KPS)评分≥60分，预计生存期≥6个月；④入组前未发生肺部感染；⑤临床资料完善，自愿参与本项研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他部位原发性肿瘤；②入组前接受过放化疗等抗肿瘤相关治疗者；③合并全身急慢性感染或自身免疫性疾病者；④合并心、肝、脾、肾功能严重不全者；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥患者依从性差或理解能力有限，无法配合完成临床肺部感染评分(CPIS)评分。

1.2 治疗方法 完善血尿常规、肝肾功能、心电图、肺功能、全身CT、纤支镜等检查，给予所有患者营养支持、止吐、护胃等基础治疗。NACT采用TP方案：紫杉醇(国药准字H20053001)+顺铂(国药准字H20023461)；PP方案：培美曲塞(国药准字H0051288)+顺铂，或GP方案：吉西他滨(国药准字H20030104)+顺铂，2周期NACT后进行疗效和安全性评估，若病情无明显进展则行手术治疗，若进展则改其他治疗。术后视患者医院及化疗反应，给予2～6周期等治疗，若达到病理完全缓解(PCR)则不予继续化疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料收集：收集所有患者的临床资料，包括年龄、性别、体重指数(BMI)、合并基础疾病(如高血压、糖尿病等)、病理分型、TNM分期等。

1.3.2 肺部感染严重程度：应用肺炎PSI[9]评价所有患者肺部感染的严重程度，内容包括人口学资料、体格检查结果、基础疾病情况、居住护理情况以及实验室和X线检查等5 个方面，根据评分结果将肺部感染严重程度分为轻度(PSI<91分)、中度(PSI 91～130分)、重度(PSI>130分)。

1.3.3 血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平：采集患者空腹外周静脉血4 ml，全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司，型号：AU5800)检测其中CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平，试剂盒购自美国BioTSZ公司，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 NACT情况及疗效 76例患者中有69例(90.79%)完成了≥4周期的NACT治疗，63例(82.89%)接受了手术治疗，术后达到PCR 17例(22.37%)，疾病客观缓解率(ORR)为69.74%(53/76)。

2.2 NACT后患者肺部感染发生情况 76例患者行NACT后，共30例(39.47%)发生肺部感染，46例未发生肺部感染(60.53%)。30例肺部感染患者中，依据PSI评分，可分为轻度7例(23.33%)、中度14例(46.67%)、重度9例(30.00%)。

2.3 感染组和非感染组患者临床资料比较 两组患者在性别、BMI、病程和病理分型方面比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性；而在年龄、是否有吸烟史、是否合并高血压和糖尿病以及TNM分期方面有统计学差异(均P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.4 感染组和非感染组血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平比较 感染组患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平显著高于非感染组患者，比较差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 感染组和非感染组血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平比较

2.5 不同感染严重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平比较 轻度、中度和重度感染三组患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平相比有统计学差异(均P<0.05)；不同感染严重程度患者之间两两相比，重度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平显著高于中度和轻度感染患者(均P<0.05)，同时中度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平亦显著高于轻度感染患者(均P<0.05)，见表3。

表3 不同感染严重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平比较

2.6 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平与PSI相关性分析 Pearson相关性分析显示，患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表达水平与PSI得分呈显著正相关(均P<0.05)，见表4。

表4 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达水平与PSI相关性分析

2.7 多元线性回归分析 将上述各变量作为自变量纳入多元Logistic回归分析，结果显示，血清CRP(OR=1.852,95%CI：1.669～2.054)、PCT(OR=1.255,95%CI：1.118～1.409)和CYFRA21-1(OR=2.421,95%CI：1.311～4.470)的表达水平均为肺癌患者行NACT后发生肺部感染的独立危险因素，见表5。

表5 多元线性回归分析

3 讨 论

肺癌的发病率和病死率均位居首位，是全球第一大恶性肿瘤，其临床表现主要为咳嗽、咯血、胸痛、喘鸣等，由于临床症状不典型，早期难以筛查发现，多数患者发现病变时往往已达中晚期，病理分期以Ⅱ-Ⅲ期为主，易复发转移，预后较差[10]。中华医学会肿瘤学分会肺癌学组发布的2019版的诊疗专家共识[11]推荐选用多学科综合治疗模式，NACT为其中选择之一。近年来已有多项证据表明，术前给予NACT，可提高患者体内参与特异性免疫应答的T细胞水平，降低TNM分期，从而提高手术的完整切除率；NACT可显著缩小肿瘤体积、减少和消灭微转移，从而有效改善肺癌患者的预后，且安全性和可行性较高[12]。国外学者[13]在术前3周应用MIP(异环磷酰胺+丝裂霉素+顺铂)的NACT方案于非小细胞肺癌(NSCLC)患者，结果表明，与单纯手术患者相比，术前应用NACT治疗的患者中位生存期显著延长(26个月∶8个月)，且患者对于NACT的耐受性和依从性良好。国内亦有学者研究[14]表明，NACT后获得主要病理缓解(MPR)的患者的3年无病生存期(DFS)和总生存期(OS)分别为66.67%和100.00%，高于未接受NACT的患者。

肺部感染是肺癌患者常见的并发症之一，肺部感染不仅会加重患者经济负担、延长住院患者时间，还会影响正常的治疗进程、加大治疗难度、降低肺癌的治疗效果、缩短患者总生存期，甚至导致患者多器官功能衰竭直至死亡[15]。PSI是目前较为常用的肺部感染评价工具，其总分高低与患者病情严重程度及预后密切相关，对于评价肺部感染严重程度、指导临床治疗具有重要意义。

血清学指标为临床诊断和评估感染性疾病的重要方式。CRP是由肝脏合成分泌的急性时相反应蛋白，为炎症反应的高敏感性指标的代表，正常情况下外周血中含量很低，当机体遭受感染或创伤时，CRP水平会在短时间内急剧升高，激活补体，增强吞噬细胞的吞噬作用，从而清除病原菌以及损伤坏死的组织细胞，因此在机体固有免疫中发挥重要作用[16]。薛刚等[17]的研究表明，肺癌化疗并发肺部感染患者血清炎性因子指标CRP、PCT和白介素-6(IL-6)均高于肺癌未并发肺部感染患者，对早期感染具有良好的诊断价值。PCT是由甲状腺C细胞合成的降钙素前体蛋白，正常情况下可被机体自身降解而不会释放入血，而当发生细菌、真菌感染、脓毒血症或器官衰竭时，受细菌内毒素、白介素及肿瘤坏死因子等炎性因子的刺激，外周血中PCT的水平迅速成倍升高，且PCT表达水平的变化受机体代谢的影响较小，仅随病情变化而升高或降低，可准确反映病情的严重程度，在脓毒血症、慢性阻塞性肺炎、系统性炎性反映综合征等多种炎性疾病的诊断和病情评估中表现出较高的敏感性和特异性，广泛应用于感染的早期诊断、炎症反映程度的评价、恢复期的筛检、抗菌药物使用的指导依据以及抗感染效果的评估等。刘军等[18]通过检测肺癌患者术后PCT水平，发现肺癌患者术后PCT水平较正常健康受试者显著增长；此外，对于肺癌合并肺部感染患者，其增长幅度更大；进一步的ROC计算显示，PCT的表达水平在诊断肺癌术后并发肺部感染方面的敏感性和特异性分别为65.00%和77.50%，具有较高的诊断价值。在本研究中，感染组患者血清CRP和PCT的表达水平均显著高于非感染组患者，提示血清CRP和PCT的表达水平可能与肺癌患者术后并发肺部感染有关；进一步比较不同感染严重程度患者，发现重度感染患者血清CRP和PCT的表达水平显著高于中度和轻度感染患者，中度感染患者血清CRP和PCT的表达水平亦显著高于轻度感染患者；Pearson相关性分析显示，血清CRP和PCT的表达水平均与PSI得分呈显著正相关，提示CRP和PCT的表达水平与肺癌患者术后并发肺部感染严重程度密切相关；此外，多元线性回归分析显示，CRP和PCT的表达水平均为肺癌患者术后并发肺部感染的独立危险因素。

CYFRA21-1为细胞角蛋白19(CYK-19)的可溶性片段之一，可对CYK-19片段进行定量检测，CYK-19属于中间丝蛋白家族成员，是上皮细胞的骨架结构蛋白，广泛分布于如汗腺、气管、腺泡、鳞状上皮等组织表面，正常情况下在外周血中呈现低表达，当上皮细胞出现恶性病变时，蛋白酶被激活而加速细胞降解，使得CYK-19片段大量释放入血，因此CYFRA21-1可作为高敏感度的肿瘤标志物。既往大量研究证实，CYFRA21-1的表达与肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤的发生发展及预后密切相关。此外，另有研究表明，CYFRA21-1的表达水平与肺癌的不同病理分型及临床分期有关，在肺鳞癌中的表达显著高于肺腺癌和小细胞肺癌，可提高对不同类型肺癌的早期诊断率。然而，CYFRA21-1的表达与肺部感染严重程度是否有关，目前鲜有研究报道。本研究结果显示，感染组患者血清CYFRA21-1的表达水平显著高于非感染组患者，提示血清CYFRA21-1的表达水平可能与肺癌患者术后并发肺部感染有关；进一步比较不同感染严重程度患者，发现重度感染患者血清CYFRA21-1的表达水平显著高于中度和轻度感染患者，中度感染患者血清CYFRA21-1的表达水平亦显著高于轻度感染患者；Pearson相关性分析显示，血清CYFRA21-1的表达水平与PSI得分呈显著正相关，提示CYFRA21-1的表达水平与肺癌患者术后并发肺部感染严重程度密切相关；此外，多元线性回归分析显示，CYFRA21-1的表达水平均为肺癌患者术后并发肺部感染的独立危险因素。黄一灵等[19]的研究表明，肺癌致恶性胸腔积液患者CYFRA21-1的表达水平显著高于肺部感染患者，同时肺炎感染致良性胸腔积液患者CYFRA21-1的表达水平显著高于健康人群，提示CYFRA21-1可作为临床鉴别诊断良恶性胸腔积液的特异性指标之一。刘鹭等[20]研究报道称，肺癌患者血清CYFRA21-1的表达水平显著高于非肺癌受试者，此外89例肺部良性疾病(包括慢性支气管炎、支气管扩张伴感染、肺部感染及慢性阻塞性肺炎)患者血清CYFRA21-1的表达水平显著高于健康对照受试者，提示CYFRA21-1可作为肺部良性疾病较为理想的生物学标志物。

综上所述，本研究表明，肺癌NACT患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表达与术后并发肺部感染的严重程度密切相关，可作为早期诊断和评估感染严重程度的重要生物学指标。