注射用血塞通（冻干）致固定型红斑药疹1例分析

高建林 黄开远许耿瑞 刘江红

深圳市龙华区中心医院药学部，广东深圳 518110

注射用血塞通（冻干）是中药注射用冻干粉针，主要成分为三七总皂苷，具有活血祛瘀、通脉活络功效，主要用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛、视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证者。随着在临床的广泛应用，注射用血塞通（冻干）导致不良反应的相关报道逐渐增多，涉及皮肤、呼吸、循环等多个系统，皮肤及附件的变态反应是其主要不良反应。本文分析1例注射用血塞通（冻干）致固定型红斑药疹的病例，介绍其不良反应的发生与预防，为临床用药提供参考。

1 病历资料

患者女，73岁，2019年10月11日因“咳嗽、咳痰10余天”入院，患者入院10余天前开始出现咳嗽、咳痰，咳嗽频，咳白色黏痰，伴咽痒、间断低热，体温37.5℃左右，患者2019年10月11日至外院门诊就诊，查胸片，拟右下肺感染，当天为进一步诊治以“肺部感染”收入深圳市龙华区中心医院呼吸科。患者否认既往病毒性肝炎、肺结核、伤寒病史，否认高血压、糖尿病史；否认药物、食物过敏史。

入院体检：体温36.9℃，脉搏86次/min，呼吸20次/min，血压114/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，精神较差，呼吸平顺，口唇无紫绀，咽充血，双侧扁桃体无肿大。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。余未见异常。血常规：红细胞计数3.28×10/L，血红蛋白105 g/L，红细胞压积0.319 L/L；电解质Ⅱ号、心肌酶三项、血浆D-二聚体测定、降钙素原检测未见异常。肝功能、肾功能、尿常规、大便常规未见异常。入院诊断：肺部感染。入院当日开始给予注射用头孢他啶2 g静脉滴注，2次/d；氨溴索针60 mg静脉滴注，2次/d；复方甲氧那明胶囊2粒口服，3次/d。入院第2天（10月12日）胸部CT示：①右肺中叶及双下肺支气管内痰栓，双肺炎症，双侧胸腔少量积液；②左肺上叶陈旧性病变；③左心房、室增大，冠状动脉硬化，心包积液。入院第6天（10月16日）患者诉左侧胸部不适，当日予注射用血塞通（冻干）（昆明制药集团股份有限公司；生产批号：19FA220；规格：400 mg/支）400 mg静脉滴注，1次/d。患者当日下午第一次输注完注射用血塞通（冻干）后约5 min双下肢皮肤出现散在皮疹，为丘疹、斑丘疹，伴瘙痒，即停用注射用血塞通（冻干），予氯雷他定片10 mg口服，1次/d；炉甘石洗剂3 ml外用，3次/d，患者瘙痒稍减轻。入院第7天早上查房，患者仍诉有双下肢皮肤瘙痒，可见红色皮疹，即请皮肤科会诊，诊断为“过敏性皮炎”，建议停用可疑药物，当天一并停用入院后一直使用的头孢他啶、氨溴索针、复方甲氧那明胶囊，加用维生素C针2 g+葡萄糖酸钙针1 g静脉滴注，1次/d；复方甘草酸苷注射液40 ml静脉滴注，1次/d；盐酸左西替利嗪片5 mg口服，1次/d；复方黄柏液涂剂20 ml外用，3次/d。患者皮疹逐渐增多、累及双下肢、臀部、腹部，瘙痒加重，部分皮疹呈斑状、中央有水泡，直径1~4 cm，伴烧灼疼痛感。入院第10天（10月20日）再次请皮肤科会诊，诊断为“固定环斑型药疹”，予地塞米松磷酸钠针20 mg静脉滴注，1次/d；注射用艾司奥美拉唑钠20 mg静脉滴注，1次/d。治疗2 d后，患者皮疹范围未再扩大，但瘙痒、烧灼疼痛感仍然明显，停用维生素C针及葡萄糖酸钙针，调整为地塞米松磷酸钠针10 mg静脉滴注，1次/d。至入院第13天患者皮疹转为红色，红斑开始消退，水泡退缩、干结，疼痛较前好转，瘙痒程度减轻，地塞米松磷酸钠针减量为5 mg静脉滴注，1次/d；莫匹罗星软膏5 g外用，3次/d。入院第14天激素改为口服甲泼尼龙片8 mg，1次/d。至入院第16天患者诉疼痛较前明显好转，皮肤绷紧，稍痒，皮疹颜色转为暗红色。入院第17天停用激素，予重组人表皮生长因子凝胶0.2 g外用，1次/d。入院第19天（10月29日）患者诉无疼痛、瘙痒，红斑基本消退，双下肢皮疹暗褐色，无红肿，无渗液。10月30日患者带药头孢克肟片、复方甲氧那明胶囊出院，一周后随访患者无咳嗽、咳痰，皮肤无疼痛、瘙痒，红斑消退，无其他不适。

2 讨论

皮肤及附件的变态反应是注射用血塞通（冻干）的主要不良反应之一。检索中国知网、维普、万方等中文数据库及PubMed数据库，注射用血塞通（冻干）导致的皮肤及附件损害以轻症皮疹为主，同时也有关于重症药疹的个案报道。李志量等报道2例注射用血塞通（冻干）导致的急性泛发型发疹性脓疱病，1例61岁女性、1例72岁男性，表现为全身皮疹、红斑、脓疱、瘙痒，2例患者都是用药第5天时出现皮肤反应；王海飞等报道1例61岁女性患者使用注射用血塞通（冻干）后第7天出现全身皮疹、红斑、脓疱，考虑该药所致急性泛发性发疹性脓疱病。1例25岁男性静滴注射用血塞通（冻干）5 d后出现变态反应，皮疹自手掌延伸至躯干后进展为全身红斑、脓疱，经皮肤科专家诊断为急性泛发性发疹性脓皮病。詹十音报道1例注射用血塞通（冻干）致“多形性红斑药疹”，60岁女性用药第7天时胸腹部出现少许皮疹后进展为全身性红斑药疹，伴瘙痒，经甲强龙等治疗后好转。钱新毅等报道1例74岁女性使用注射用血塞通（冻干）3 d后出现严重皮肤过敏反应，表现为红斑型皮疹及皮肤水泡，涉及背部、骶尾部、双侧臀部等处皮肤，停药对症治疗后好转。周杏花等对血塞通所致重症药疹进行了文献分析，发现其一般在静脉滴注给药时发生，多出现于用药2~7 d时，女性多于男性。本例患者为老年女性，第1次用药时即出现皮肤过敏反应，为固定性红斑型重症药疹，发生时间与文献报道不一致，原因可能是中药注射剂使用过程中个体差异影响药物的吸收、代谢、排泄过程以及药物效应所致。

本例患者入院诊断为“肺部感染”，入院后胸部CT提示冠状动脉硬化，入院第6天因“左胸部不适”第1次使用注射用血塞通（冻干）后即出现皮肤反应，初起为皮疹、逐渐进展为环形红斑，经皮肤科会诊诊断为“固定环斑型药疹”，药疹出现和用药之间存在合理的时间关系。停用注射用血塞通，同时停用并用药物，给予抗炎、抗过敏治疗14 d后，患者红斑消退，尽管不能完全排除头孢他啶等并用药物的影响，然而患者既往否认食物药物过敏史，入院后前5 d规律使用头孢他啶等药物未诉不适，出院后再次使用头孢克肟等药物未出现不良反应，提示固定环斑型药疹与注射用血塞通有关，按照药品不良反应关联性评价标准综合分析，判断注射用血塞通（冻干）与重症固定红斑药疹之间的关系为“可能”。

患者第一次使用注射用血塞通（冻干）即出现皮肤不良反应，属速发型变态反应。发生原因可能为注射用血塞通（冻干）作为变应原（半抗原）进入机体后，刺激机体产生特异性免疫球蛋白E（immune globulin E，IgE）抗体。IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的受体结合，使机体处于致敏状态。当相同的变应原再次进入机体后，与IgE特异性结合，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞排出颗粒，释放组胺、白三烯和激肽等生物活性介质，从而使支气管等平滑肌收缩、毛细血管通透性增强、腺体分泌增加，产生过敏效应。

注射用血塞通成分复杂，主要成分是三七总皂苷，包括人参皂苷Rb1、Rg1及三七皂苷R1等，Xu等采用蛋白组学和代谢组学研究血塞通的致过敏成分，在13种不同蛋白和28种蛋白代谢物中，发现其中10 kD分子量的物质是血塞通致过敏的主要成分。Xiang等应用高效液相色谱法分析血塞通组分，也发现其中10 kD分子量的物质与过敏反应的发生密切相关，该物质通过刺激机体释放组胺等生物活性介质而促进过敏反应的发生。另外，有报道认为注射用血塞通（冻干）皮肤变态反应的发生与患者个体因素也有关系，中老年患者由于肝肾功能减弱，药物代谢能力弱，更易发生过敏反应。

3 小结

随着注射用血塞通（冻干）的广泛应用，有关不良反应的报道也逐渐增多，其中以皮肤反应为主。本例患者为老年女性，临床第一次使用注射用血塞通（冻干）后即出现皮肤反应，初起为皮疹、逐渐进展为红斑型重症药疹。本案例提示临床医生和护士在患者尤其是老年患者首次使用注射用血塞通（冻干）时，需要密切注意可能发生的重症皮疹等不良反应，特别是在用药开始的前30 min及首次用药当天，要加强巡视和观察，如发现患者出现不良反应，应立即停药并及时处理。临床药师要加强患者用药教育，做好用药监护，促进临床安全用药。