弥漫型腱鞘巨细胞瘤治疗的研究进展

虞嘉欢 胡凯 孟洪明 寿泽榆 白植标 陈春

腱鞘巨细胞瘤 ( tenosynovial giant cell tumour，TGCT )是良性增生性炎症性疾病，通常累及关节滑膜、滑膜囊和腱鞘。根据其生物学行为和临床表现可将其分为局限型腱鞘巨细胞瘤 ( L-TGCT ) 和弥漫型腱鞘巨细胞瘤( D-TGCT )。以前这些肿瘤类型被归类为色素绒毛结节性滑膜炎 ( PVNS )，但在世界卫生组织最新版本的分类中，TGCT 取代了这个名称。虽然任何位置都有可能发病，但局限型主要累及手指和手腕。弥漫型主要累及膝关节、髋关节、踝关节和肘关节。局限型多为良性，而弥漫型更具侵袭性和破坏性，并可能包含恶性成分，发生淋巴结转移。笔者将从流行病学、临床特点、发病机制及治疗等方面进行综述。

一、TGCT 的流行病学、临床特点及发病机制

TGCT 是一种罕见的疾病，国外研究显示，发病率为14 / 100 万，而国内男女发病比例为 1∶1.78，常在 20～50 岁发病。D-TGCT 的平均发病年龄比 L-TGCT 小，最常累及膝、髋、踝和肘关节。患者一般表现为患处疼痛、肿胀及活动受限，部分患者也可有出血性关节积液。

多年来，人们对 TGCT 的发病机制一直知之甚少，认为可能的机制包括炎症、创伤和代谢异常。

近年来的文献显示，TGCT 是一种与特定基因改变相关的克隆性肿瘤过程，通常由特定易位引起：t ( 1，2 )CSF1：COL6A3。由于是肿瘤样过程，D-TGCT 在F-FDGPET-CT 上表现为高代谢。在影像学检查方面，MRI 检查是目前诊断 D-TGCT 的重要方法。MRI 能呈现 D-TGCT 的特征性效应：在 T加权像上，D-TGCT 表现出特异性的膨胀性伪影，称为顺磁效应 ( 开花效应 )，这是由于含铁血黄素沉淀物导致的低信号区域扩大，典型的 MRI 表现为滑膜组织从轻度增生到形成广泛肿块的结节样增生，可据此与其它肿块进行区分。此外，MRI对 TGCT 的术后复发的诊断也有重要意义。在 TGCT中，CSF1 在少数肿瘤细胞中过表达，并产生 CSF1 浓度梯度，吸引组成肿瘤主体的 CSF1R 表达细胞 ( 主要是巨噬细胞 )，导致其异常聚集，形成肿块，称为“旁分泌景观效应”。

二、TGCT 的当前的治疗策略

D-TGCT 有几种治疗方案可供选择，目前手术切除是治疗 D-TGCT 的主要方法，但对于具体的手术方式，研究者们的意见并不一致，需根据具体情况来决定行关节镜手术还是开放手术。放射滑膜切除术和外照射 ( EBR ) 可作为 D-TGCT 手术的辅助治疗。此外，在疾病严重的情况下，有时需要行全关节置换术，甚至截肢。

1.手术切除：TGCT 常发生在较大的关节，膝关节是最常见的疾病部位。L-TGCT 手术治疗的复发率低于 10%，关节镜手术和开放手术切除的术后复发率差别较小。相比之下，D-TGCT 的复发率较高，总体复发率 13.0%～47.6%。完全手术切除与部分切除相比复发率较低。根据 Noailles 等一项文献综述显示，关节镜滑膜切除术适用于治疗膝、髋、踝、肩关节 L-TGCT 以及膝关节的 D-TGCT。Quaresma 等回顾了 2009 年至 2017 年TGCT 的外科治疗效果，发现膝关节镜下滑膜切除术后复发率为 22%～57%，而膝关节开放滑膜切除术后复发率为9%～28%。彻底切除 TGCT 可降低复发率，术后积极功能锻炼可取得良好的康复效果。虽然完全手术切除D-TGCT 能较好地控制疾病的发展，但其对医师技术要求很高，而且经常存在术后并发症，如关节出血、关节僵硬和关节不稳定等，导致肢体功能丧失。Cheng 等跟踪随访了 7 例接受了膝关节镜下滑膜切除的 D-TGCT 患者，平均年龄为 29.4 岁。经过 4 年的随访后，并没有观察到疾病的复发。因此，对于要求创伤小或肢体活动需求较大的患者，仍可以选择关节镜下滑膜切除术。当然对于 TGCT开放手术或微创手术目前仍未有确定的治疗方案，笔者认为对于邻近关节或关节内的主要以微创为主，关节外的由于受解剖限制，还是以开放切除为佳，但需术中操作仔细，减少局部组织的损伤。

2.外照射放射治疗 ( external beam radiotherapy，EBRT )及放射滑膜切除术 ( isotope radiation synovectomy )：既往发现 EBRT 或放射滑膜切除术均可作为手术的辅助治疗。在治疗 D-TGCT 方面，诸多学者观察到手术结合 EBRT 后效果不一，复发率在 0%～17.4%。由于辐射也会损害附近的正常细胞，所以有学者采用 EBRT 后存在皮肤过敏反应、伤口愈合不良、关节僵硬、癌变和病理性骨折等并发症。临床中也有部分学者进行放射滑膜切除术初步的尝试，但也发现存在软骨损伤、关节内出血、不能降低复发率等缺陷。因此，目前此两种技术在临床中应用减少，在手术或其它治疗效果不佳的情况下可以考虑，但需明确治疗后患者的生活质量与总剂量、关键组织的照射剂量和治疗计划质量密切相关，临床医师需要权衡利弊，维持患者良好的生活质量。

三、新型治疗策略

D-TGCT 是一种交界性肿瘤，发病平均年龄比 L-TGCT小，具有一定的侵袭性及复发性。现阶段，手术切除仍是治疗 D-TGCT 的金标准。但是手术治疗 D-TGCT 的复发率较高，总体复发率 13.0%～47.6%。因此，学者们正在寻找 D-TGCT 治疗的新方法。近年来，发病机制即 CSF1 过表达引起 CSF1R 表达细胞聚集从而形成肿瘤的发现，表明针对 CSF1R 的单克隆抗体可以用于手术前新辅助降期以及无法手术或术后可能导致严重并发症的患者，并且已有研究验证了治疗效果。现对新型药物在 D-TGCT 中的应用研究进展进行综述。

1.免疫疗法：TNFa 在类风湿性关节炎 ( rheumatoid arthritis，RA ) 的发病机制中起着关键作用。在 RA 的治疗中，阻断 TNFa 可改善临床症状，减少滑膜中的巨噬细胞浸润。根据 TGCT 患者的滑膜中存在巨噬细胞和炎症细胞因子 TNFa这一发现，英夫利昔单抗 ( infliximab ) 和依那西普 ( etanercept ) 等抗 TNFa 药物，在 TGCT 患者中进行了药物试验，取得了较好的结果。

( 1 ) 英夫利昔单抗：Kroot 等报道了 1 例膝关节部位肿瘤 ( 经过开放性滑膜切除术和关节内注射钇 -90 后 )复发的 TGCT 患者，该患者在英夫利昔单抗治疗后临床症状有所改善，同时滑膜中巨噬细胞和 TNFa 显著减少。这是第一个报道英夫利昔单抗治疗 D-TGCT 的研究，为进一步研究抗 TNFa 药物治疗复发性 D-TGCT 提供了实验依据。Praino 等报道了 3 例难治性膝关节 TGCT 的患者应用关节腔内注射英夫利昔单抗的疗效：2 例患者在关节腔内注射药物后，接受了滑膜切除术；另外 1 例患者仅接受了药物注射治疗。随访 12 个月，3 例患者的临床症状皆得到了明显的改善，且 3 例患者均无复发。

也有学者对英夫利昔单抗的疗效提出疑问。Felis-Giemza 等报道了 1 例膝关节难治性 TGCT 的患者应用此治疗方式的病例，结果并未观察到临床症状的改善。且已经有研究证实抗 TNFa 药物对于肝脏的损伤，但停药后对肝脏的损伤是可逆的。

( 2 ) 依那西普：依那西普与英夫利昔单抗同为抗 TNFa药物。Zhao 等报道了 1 例膝关节复发的患者，在关节内注射依那西普后取得了较好的效果。Fiocco 等报道了2 例关节镜下滑膜切除术前应用依那西普的病例，结合手术治疗后患者膝关节活动明显改善。此患者进行了联合治疗，因此依那西普在本病例中的作用并不明确。虽然以上药物取得部分疗效，但应注意到的是，目前报道病例仍罕见，并且具体的药理机制仍不明确，临床中仍需大量病例验证其效果，并且需密切注意其可能发生的并发症。

2.靶向治疗：2006 年，Robert 等发表文章称，大多数TGCT 病例中存在 1p13 的染色体易位且进一步证明 CSF1基因位于染色体 1p13 断裂点，通过易位将 CSF1 融合到COL6A3 ( 2q35 )，导致 CSF1 的过表达。CSF1R 的全称是集落刺激因子 1 受体，也被称为巨噬细胞集落刺激因子受体，是一种位于细胞表面的蛋白质，控制巨噬细胞的产生、分化和功能执行。CSF1 能促进单核细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞 ( TAMs )，并促进 TAMs 在肿瘤微环境中的存活。在 TGCT 中，CSF1 在少数肿瘤细胞中过表达，并产生 CSF1 的梯度，吸引组成肿瘤主体的 CSF1R 表达细胞 ( 主要是巨噬细胞 )。CSF1 / CSF1R 自分泌轴导致巨噬细胞等异常聚集，通过“旁分泌景观”效应形成肿块。

( 1 ) 伊马替尼 ( Imatinib )：学者们假设 CSF1R 抑制剂可能破坏这种“旁分泌景观”效应，从而抑制TGCT 生长。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，对BCR-ABL、c-Kit ( CD117 ) 和 CSF1R 具有活性。Blay等首先报告了 CSF1R 抑制剂伊马替尼在 TGCT 中的作用：1 例 34 岁女性右肘 TGCT 手术复发用伊马替尼治疗后完全缓解。Verspoor 等在 58 例晚期 TGCT 患者的回顾性研究中，报告了伊马替尼治疗后的结果：其中 17 例完全缓解或部分缓解，1 年和 5 年无进展生存率分别为 71%和 48%。

一些临床试验目前正在研究 CSF1R 抑制剂在 TGCT患者中的使用效果，如尼洛替尼 Nilotinib、培西达替尼Pexidartinib ( PLX3397)，以及单克隆抗体，如依米妥珠单抗 emactuzumab为代表性的靶向治疗药物正表现出乐观的临床治疗效果。

( 2 ) 尼洛替尼 ( Nilotinib )：Gelderblom 等进行了一项为期 12 周的尼洛替尼药物试验，发现超过 90% 的局部晚期不能手术的 D-TGCT 患者，通过 12 周的尼洛替尼治疗实现了病情控制。结果表明，CSF1R 抑制剂尼洛替尼对不能手术的 D-TGCT 患者具有抗肿瘤活性。Verspoor 等报道了 1 例颞下颌关节 TGCT 的病例在全身应用尼洛替尼后，随访 5 年后，未见疾病复发。但是由于随访观察的时间较短或病例数较少，需要有更加长期的跟踪随访及更大量的病例数，以评估尼洛替尼的长期效果。

( 3 ) 培西达替尼 ( Pexidartinib / PLX3397 )：2019 年8 月，美国 FDA 批准培西达替尼胶囊用于治疗严重肢体功能障碍且无法通过手术治疗改善症状的 TGCT 成年患者。PLX3397 Ⅰ 期研究的数据显示，有 12 / 23 例实现了部分缓解，试验中只有 1 例病情进展。药物试验不良反应包括面部水肿、乏力、发色改变、恶心、皮疹和眼眶周围水肿。

Tap 等报告了一项 PLX3397 的 Ⅲ 期全球临床试验的结果：在研究的第一阶段 ( 随机双盲 )，符合条件的参与者将被分配到 PLX3397 组 ( 61 例 ) 或安慰剂组 ( 59 例 )治疗 24 周 ( PLX3397 组有 9 例退出，安慰剂组有 11 例退出 )，在第 25 周完成评估。在第一阶段中服用 PLX3397的患者可以继续进入到第二阶段。第一阶段，在 25 周时通过 RECIST1.1 ( 实体肿瘤反应评价标准 1.1 版 ) 评估获得完全缓解 ( 或部分缓解 ) 的患者比例：PLX3397 组为 39%( 61 例中的 24 例 )，而安慰剂组为 0%。根据肿瘤体积评分在第 25 周达到完全缓解的患者中，PLX3397 组为 56%( 34 / 61 )，安慰剂组为 0% ( 59 例均未达到完全缓解 )。值得注意的是，治疗组中有 8 例因肝脏不良反应 ( 高胆红素血症和转氨酶升高 ) 而停用 PLX3397。在肝脏的形成过程中，肝脏巨噬细胞发育并成熟为 Kupffer 细胞，可参与肝酶的清除。由于 CSF1R 抑制剂可消耗 Kupffer 细胞，其通常会引起肝酶升高。除了引起肝酶升高这一常见副作用外，培西达替尼的安全性在可接受范围内，但仍不可忽视其对肝脏的毒性作用。培西达替尼可造成混合性或胆汁淤积性肝毒性作用，这一副作用是少见的，但同时也是严重的。Bauer 等的一项药物试验中，有 4 例严重肝毒性患者的症状在 2 个月内缓解，1 例严重胆汁淤积的患者在 7 个月后缓解。长期随访中未出现新的肝脏严重并发症。因此，使用此药物时必须进行肝功能监测。培西达替尼是 FDA 批准的第一个该适应证的全身治疗药物，是Ⅲ 期试验的积极成果。

( 4 ) 依米妥珠单抗 ( emactuzumab / RG7155 )：随着近年来高通量测序技术的普及，应用单克隆抗体进行精准医疗成为可能。单克隆抗体对于相应抗原具有高度特异性，表现为特异性结合及选择性杀伤靶细胞。依米妥珠单抗是一种 CSF1R 单克隆抗体。

Cassier 等报告了第一个针对 CSF1R 的单克隆抗体依米妥珠单抗 ( RG7155 ) 的 Ⅰ 期研究。28 例患者中有24 例 ( 86% ) 达到了缓解。在本研究中，28 例患者中有4 例患者的天冬氨酸转氨酶升高，但没有检测到肝细胞功能或完整性受损。5 例患者报告了 5 例严重不良事件 ( 眶周水肿 1 例、红斑狼疮 2 例、红斑 1 例和皮下皮炎 1 例 )。

此后的 Ⅲ 期试验中，Cassier 等对 63 例静脉注射依米妥珠单抗的患者进行了为期 2 年的随访。36 例患者进行了组织活检，结果显示 CSF1R 阳性和 CD68 / CD163阳性的巨噬细胞显著减少。最佳总体客观缓解率 ( objective remission rate，ORR ) ( 实体肿瘤反应评价标准 1.1 版 ) 为71%，且经过 1 年后 ORR 为 70%，2 年后 ORR 为 64%。依米妥珠单抗的耐受性良好，大多数不良事件为 Ⅰ 级或Ⅱ 级。最常见的不良事件是瘙痒 ( 70% )、乏力 ( 39% ) 和水肿 ( 49% )。

相比之下，在一项尼洛替尼的 Ⅱ 期研究中，治疗进行到 12 周时，51 例接受了尼洛替尼治疗的 D-TGCT 患者症状均未缓解。随着将来精准医疗的发展，相信依米妥珠单抗会比尼洛替尼等有更加广阔的应用前景。

四、D-TGCT 治疗的问题和展望

D-TGCT 是一种增殖性炎症性病变，但可能包含恶性成分。D-TGCT 具有侵袭大关节的倾向，并可能造成关节功能障碍，影响患者日常工作生活。目前，开放手术切除仍然是治疗 D-TGCT 的金标准。由于复发率高，患者可能需要进行多次治疗，对患者的生活质量有重大影响。近年来，研究发现大多数 TGCT 病例中都存在特定易位：t ( 1，2 ) CSF1：COL6A3，对于晚期原发性和复发性疾病，针对 CSF1-CSF1R 轴的特异性治疗可能是目前患者群体的最佳选择。针对该疾病的分子机制，新的 CSF1 抑制剂的开发为 D-TGCT 患者提供了一条新的治疗途径。免疫疗法和靶向治疗是目前热门的新型疗法。此种新药的疗效在前期临床试验中得到了证实，同时也获得了令人兴奋的结果。临床结果表明，在手术不能切除或手术后复发的患者中取得了较好的效果。然而，这些新疗法在常规环境下的实施仍存在挑战，临床中但仍需进一步长期的随访观察，以判断药物的持久性效果。虽然全身系统治疗对缓解患者的病情有效，但需注意可能产生全身的副反应。如肝功能异常、瘙痒、乏力和水肿、药物应答率低等。优化解决以上药物并发症将有望提高患者的生活质量。笔者期望随着新型药物的研制与传统手术的进一步增强，可能为D-TGCT 治疗提供更加确切有效的临床效果。