维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展

王茹婷 杨 春 杨 玲

心力衰竭是由于心室充盈或射血损伤从而导致呼吸困难或体力受限的一种临床综合征。统计学研究显示，当今心力衰竭的发生率仍在持续增长，心力衰竭的存在使患者家庭及社会面临沉重的医疗及经济负担。据《中国心血管健康与疾病报告2020概要》推算，中国心力衰竭患者人数约890万。目前对于治疗各种心力衰竭的传统药物包括肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂及利尿剂等。随着近年来的基础及临床研究证据的积累，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI)、钠葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors，SGLT2i)、可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激动剂维利西呱(vericiguat)等正逐步成为治疗心力衰竭的热点药物。其中，维利西呱已于2021年1月经FDA批准并在美国上市，中国也已于2020年8月提交上市申请，用于治疗经历心力衰竭恶化事件后左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)低于45%的症状性慢性心力衰竭患者。

一、维利西呱的作用机制

目前的一系列基础及临床研究表明，不同于传统治疗慢性心力衰竭的拮抗神经激素途径，一氧化氮(nitric oxide，NO)-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷鸟嘌呤核苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)途径成为了治疗的新靶点。在心力衰竭患者中，氧化应激对内皮的损伤降低了NO的生物利用率，导致sGC的相对不足及cGMP的生成减少。sGC是携带血红素基团的内源性NO的受体。一般情况下，NO由内皮一氧化氮合成酶产生并迅速扩散到下面的血管平滑肌细胞，与sGC上的修复性血红素基团以高亲和力结合后，sGC会催化第二信使cGMP的合成，cGMP与3种类型的细胞内蛋白质相互作用后，通过抑制血小板及白细胞对血管内皮的黏附实现对血管壁的抗血栓及细胞保护作用。因此，cGMP的缺乏会导致冠状动脉微血管功能障碍、心肌纤维化、心肌细胞僵硬等，这可能导致进一步的炎症及心肌损伤。鉴于此，维利西呱通过刺激sGC弥补cGMP的不足而被开发用于治疗慢性心力衰竭。

维利西呱在cGMP途径中表现出双重作用机制。一方面，在生理情况下，NO通过与血红素基团上的中心亚铁离子结合来刺激sGC，诱发亚铁离子-组氨酸(His105)键的裂解并导致构象重组，激活其催化结构域，增加cGMP的产生。维利西呱通过稳定NO-血红素复合物使sGC对NO敏感，导致心肌细胞及血管平滑肌细胞内的cGMP增加，因此与NO具有协同作用。另一方面，在心力衰竭氧化应激的情况下，血红素基团的中心亚铁离子会被氧化成铁离子，sGC因其结构不稳而不含血红素，此时的sGC与NO结合力差，但可直接由结合到sGC的维利西呱刺激，增强cGMP的途径并直接影响血管张力。

维利西呱除了其血管扩张特性外，动物模型中给予低剂量sGC激动剂也被证明具有直接的抗纤维化作用，在没有任何血流动力学影响的情况下可改善心肌重构及舒张功能。与其他sGC激动剂的基础及临床研究比较，基于维利西呱的血管扩张作用及改善心室顺应性、舒张功能、心室-动脉偶合及心力衰竭患者的心功能储备等作用，维利西呱很适合作为心力衰竭药物进行开发。

二、维利西呱的基础研究及动物实验

维利西呱相关的基础研究及动物实验迄今为数不多。其中，Follmann等对过量表达sGC的大鼠重组细胞系研究显示，维利西呱对重组sGC的刺激具有浓度依赖性，且该刺激可被sGC抑制剂完全阻断，即维利西呱表现出强效和选择性sGC激动剂的所有特征。而大鼠离体心脏研究的结果显示，在测试的最高浓度下，维利西呱对心脏收缩舒张功能及心率均无明显影响，维利西呱以浓度依赖的模式降低冠状动脉灌注压。此外，用NO合酶抑制剂处理的肾素转基因大鼠的长期研究结果显示，使用3mg/kg 每日1次(QD)及10mg/kg QD维利西呱的大鼠血压升高的速度显著延缓，心室肥大剂量依赖性减少，肾脏功能明显改善，同时21天后的存活率呈剂量依赖性增加，分别为70%及90%，而安慰剂组的存活率仅为25%。这些研究结果表明，维利西呱能在高血压引起的内脏损伤模型中维持心脏及肾脏功能，并大幅降低总体病死率，显示其对治疗与心肾综合征有关的心血管疾病具有有益作用。

三、维利西呱治疗心力衰竭的临床研究

维利西呱的Ⅰ期临床试验包括来自欧洲、中国及日本的6项独立、随机、单/双盲临床试验，研究了维利西呱的安全性、耐受性、药物效应动力学(pharmacodynamics，PD)及药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)。通过让健康受试男性单次及多次口服1.25、2.5、5及10mg维利西呱以确定其最佳药物剂量。与安慰剂组比较，经维利西呱治疗的受试者表现出心排出量及心脏指数的增加。PD指标的变化表明，维利西呱5mg及以上的剂量具有明显的血管舒张作用。PK参数支持维利西呱QD口服给药。健康的欧洲、中国及日本受试者对维利西呱口服10mg QD的耐受性普遍良好。此外，Becker等研究评估了维利西呱与心力衰竭患者常用药物ARNI、阿司匹林、华法林、地高辛及其他药物如奥美拉唑、氢氧化铝、利福平等之间安全性及与PD、PK的相互作用，结果显示，未观察到临床相关的PD或PK相互作用且药物剂量无需调整，这些结论肯定了维利西呱的安全性，也表明维利西呱适用于需要多药治疗的患者群体。

Ⅱ期可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心力衰竭患者中的研究SOCRATES包括两项随机、平行分组、安慰剂对照、双盲、多中心研究。其中SOCRATES-REDUCED研究旨在评估在临床稳定后恶化的慢性心力衰竭及左心室射血分数(LVEF)<45%的患者中，口服4种不同剂量(1.25、2.5、5及10mg QD)的维利西呱治疗12周对钠尿肽轨迹的影响及耐受性。除1.25mg QD组外，所有积极治疗组均以2.5mg QD作为起始剂量。结果表明，对慢性恶性射血分数减低型的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者使用维利西呱，并不能显著改善12 周后N末端脑钠肽前体(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平(>0.05)，不过该药物耐受性较好。虽然10mg QD组出现晕厥及低血压的情况相对较多，但大多发生在开始两周接受2.5mg QD剂量组，因此并没有影响研究的进行，并且10mg QD组的NT-proBNP水平有临床意义的下降趋势。除此以外，使用维利西呱治疗12周，HFrEF患者的超敏C反应蛋白及尿酸较基线有剂量依赖性下降。

另一项研究SOCRATES-PRESERVED招募LVEF≥45%的患者且选用NT-proBNP及左心房容积作为两个主要终点。与安慰剂比较，在研究剂量范围内使用维利西呱治疗12周后并没有降低任何一个主要终点，但接受两种较高剂量(5mg及10mg QD)维利西呱的患者表现出症状减轻，堪萨斯心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ)评分呈剂量依赖性改善。该研究表明，维利西呱在射血分数保留型的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中具有良好的耐受性，且可能提升其生活质量。

Ⅱb期VITALITY-HFpEF试验招募了心力衰竭失代偿后的HFpEF患者，其主要目标是确定在治疗24周后与安慰剂组比较，15mg QD及10mg QD的高剂量维利西呱是否能改善HFpEF患者的KCCQ 评分(0～100分，数值越高表示功能越好)，次要目标是评估6分钟步行测试距离方面的疗效。结果显示，与安慰剂组比较，维利西呱组均没有显著改善KCCQ 评分或6分钟步行测试距离(>0.05)。在安全性方面，维利西呱15、10mg QD组及安慰剂组出现症状性低血压的患者比例分别为6.4%、4.2%及3.4%，晕厥患者分别为1.5%、0.8%及0.4%，维利西呱15mg QD相对于10mg QD及安慰剂未发现明显优势。

Ⅲ期VICTORIA 试验是一项随机、安慰剂对照、平行组、多中心、双盲的临床试验，该研究纳入了5050例患有慢性心力衰竭且LVEF<45%的受试者，其主要目标是确定在标准护理(standard-of-care，SOC)的背景下，维利西呱相比于安慰剂可否延长HFrEF患者出现心血管病死亡或首次心力衰竭住院复合终点的时间。受试者首先服用维利西呱2.5mg QD连续两周作为起始剂量，再服用维利西呱5mg QD连续两周，之后服用维利西呱10mg QD达到目标剂量。该研究结果显示，在中位时间10.8个月时，使用维利西呱的受试者主要结果的发生率明显低于使用安慰剂者(<0.05)。在安全性方面，此次研究过程中出现的不良反应事件主要为症状性低血压、晕厥及贫血，虽然维利西呱组相较于安慰剂组更易出现不良反应，但不良反应事件总体发生率比较，差异无统计学意义。

由于心力衰竭患者住院后病死率及再入院率较高，而维利西呱降低HFrEF患者心血管死亡或心力衰竭住院的风险，因此相关研究者对参加VICTORIA 试验的相关患者数据进行了二次分析。在基线时这5050例患者中有3378例(67%)出院时间小于3个月或正在住院，871例(17%)出院时间为3～6个月，801例(16%)为心力衰竭恶化接受门诊治疗者。研究发现，中位随访期10.8个月内，出院时间小于3个月的患者更易发生心血管死亡或心力衰竭再住院事件。此外，与安慰剂比较，接受维利西呱治疗降低心血管死亡或心力衰竭住院的风险在因心力衰竭恶化接受门诊治疗的患者中最为显著(HR=0.78，95%CI：0.60～1.02)，这一研究肯定了维利西呱有益于心力衰竭患者的远期预后，并为需要反复门诊静脉利尿治疗的患者提供了治疗新选择。

近年来，一项关于维利西呱应用于HFrEF患者的Ⅲ期临床试验正在美洲、欧洲、澳洲等地开展，旨在评估维利西呱相较于安慰剂是否可降低首次心力衰竭住院或心血管病死亡的风险(NCT05093933)。区别于VICTORIA 试验，该试验的受试者限定为近6个月未因心力衰竭住院或最近3个月仅在门诊接受利尿剂治疗的HFrEF患者。因此，这项试验是对VICTORIA 试验结果的补充及验证。目前，该试验正在招募临床受试者，期待研究最终能取得令人满意的结果。

四、维利西呱治疗心力衰竭合并症的效果

ARNI和维利西呱具有相同的细胞内下游信号，即cGMP途径，因此在心血管保护方面具有协同效应。ARNI引起的心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)水平升高和sGC刺激引起的血管舒张产生的联合降压作用可比每种单一药物更有效。此外，ANP的增加和cGMP的刺激有利于心血管系统的内分泌效应，可通过抗肥厚、抗纤维化、抗炎和抗增殖特性减缓高血压患者的心血管重塑过程。鉴于ARNI和维利西呱均具有降血压的作用，未来这两种药物是否可以联合应用于顽固性高血压合并心力衰竭的治疗尚需开展进一步临床试验论证。

心房颤动作为心力衰竭常见的合并症，是心力衰竭患者自然病程中潜在的风险因素。研究者对VICTORIA 试验的患者数据进行心房颤动的相关分析，结果显示在心力衰竭恶化的高危人群中，近一半患者存在心房颤动。与安慰剂比较，维利西呱可改善心力衰竭恶化人群的心血管结局，无论基线检查时患者是否合并心房颤动。此外，使用维利西呱不会增加心力衰竭患者发生心房颤动的风险(HR=0.93，95%CI:0.75～1.16)。因此，维利西呱可作为心力衰竭合并心房颤动患者的治疗新选择。

此外，在对参与VICTORIA试验的患者进行肾功能结果分析的研究中显示，当心力衰竭患者合并高钾血症或肾功能恶化时，可能无需减量或停止使用维利西呱，无论基线肾功能如何，维利西呱皆可对重度心力衰竭患者有益。

五、展 望

目前开展的基础及临床研究表明，维利西呱在人群中具有良好的耐受性，对HFrEF患者有一定的疗效。基于此，加拿大心血管协会(Canadian Cardiovascular Society，CCS)/中国心力衰竭论坛(China Heart Failure Symposium，CHFS)2021版心力衰竭治疗指南率先推荐HFrEF患者的标准疗法及其初始剂量与最佳剂量目标，建议维利西呱起始剂量2.5mg QD，目标剂量10mg QD。

虽然维利西呱在上述两项有关HFpEF患者的临床试验中均没有显著改善主要终点，并且Aimo等通过网络Meta分析在HFrEF环境下探讨ARNI、维利西呱及SGLT2i 3种治疗方法的相对疗效，结果显示，与SOC比较，所有可用的治疗方法都给HFrEF患者带来了生存优势及降低心血管病死亡或心力衰竭住院风险的趋势，其中SGLT2i疗效最显著，维利西呱的疗效不甚明显。但不可否认的是，维利西呱给心力衰竭治疗带来了新思路及新选择，特别是已经耐受或不能耐受原有心力衰竭治疗的患者及具有心力衰竭合并症的患者。未来，有关维利西呱的疗效及不良反应有待于更多Ⅳ期临床研究及随机对照试验证据作进一步评价。维利西呱与其他药物在心力衰竭患者中的疗效对比及联合使用的方法均有待于深入研究。