一种替格列汀关键中间体的合成方法

张振科，高尤剑(浙江沙星科技有限公司，浙江 临海 317000)

0 引言

替格列汀[1-3]是由日本三菱田边制药公司研制的口服DPP-Ⅳ抑制剂，对餐后及空腹血糖均能起到很好的调控作用，且低血糖发生率低，对体质无影响。因此，替格列汀的市场前景非常广泛。而(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(TES)是合成替格列汀的重要中间体，目前生产TES的工艺主要是按照 WO2016/079699[4]、WO2014041560A2[5]合成路线制备。

WO2016/079699专利以L-羟基脯氨酸为原料，经Boc保护，氧化，氨酸缩合得到目标产物。以HYP为原料，Boc保护以后，中间体水溶性仍然很大，大量溶剂萃取后，水中仍有产物，影响收率。且上噻唑环时，使用了缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，成本较高，且副产物1,3-二环己基脲(DCU)不易除去，总体收率较低，不适合工业化生产。

WO2014041560A2专利以HYP为原料经Boc保护，氨酸缩合，氧化得到目标产物。HYP经Boc保护以后，水溶性很大，不易萃取。上噻唑环时使用了缩合剂1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，成本较高。氨酸缩合后再氧化，其噻唑环上的硫原子容易被氧化成硫砜，不易除去；且三氧化硫吡啶作为氧化剂，对环境污染较为严重，不利于工业化生产。

为此，对该产品的生产工艺进行创新，本工艺以HYP为原料，首先酯化得到TES-1,然后Boc保护得到TES-2,经次氯酸钠/TEMPO体系氧化得到TES-3,最后通过氨酯交换得到目标产物。合成路线如图1所示，使用试剂较为便宜，操作简单且收率较高，总成本比以上专利路线低，有利于工业化生产。

图1 (2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成路线图

1 实验部分

1.1 实验主要仪器

Bruker 400 MHz型核磁共振仪，Agilent 1260液相色谱仪。本工艺所使用的原辅料和试剂均为市售分析纯试剂。

1.2 化合物的合成

1.2.1 TES-1的制备

向反应瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降温至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亚砜，控制温度0～10 ℃。滴毕，保温反应2 h，中控合格。旋蒸除去甲醇后加入乙酸乙酯100 mL，搅拌20 min后抽滤烘干，得到白色固体(TES-1)20.01 g，收率 96.32%。

1.2.2 TES-2的制备

向反应瓶中依次加入20.01 g中间体TES-1，27.4 g Boc酸酐、100 mL乙酸乙酯，然后向反应瓶中滴加27.5 g 20%浓度的液碱，温度不超过10 ℃，滴毕，20～25 ℃下反应4 h，中控合格。向反应瓶中加入5%的稀盐酸，调pH至7～8，然后60～70 ℃减压蒸馏脱除甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有机相水洗后用无水硫酸镁干燥、抽滤、减压蒸干得到白色固体(TES-2)26.09 g，收率 96.55%。

1.2.3 TES-3的制备

向反应瓶中依次加入26.09 g中间体TES-2，100 g二氯甲烷，降温至-10～0 ℃，加入催化当量的TEMPO试剂8.9 g，然后向反应瓶中滴加102.2 g次氯酸钠溶液(10%)，内温控制在5 ℃以下。滴毕，向反应瓶中滴加碳酸氢钠饱和溶液，调pH值至9～10，然后0～5 ℃下保温反应2 h。中控反应完毕，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，淬灭过量的次氯酸钠氧化剂。分层，有机层用15 g饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩得到目标产物。然后向反应液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打浆3 h，离心，固体用100 g混合溶液洗涤，固体于45～50 ℃下烘干得到24.02 g化合物 3，收 率 为 92.80% ，HPLC 纯 度 97.5%。1H-NMR(400 MHz，DMSO) δ: 1.42 (s，9H)，2.96(m，2H)，4.10(m，2H)，4.60(m，1H)。

1.2.4 TES的制备

依次向反应瓶中加入甲醇150 g，TES-3化合物24.02 g，醋酸6.4 g，然后降温至0～5 ℃，然后将9.6 g四氢噻唑滴加到反应瓶中，滴加时控制反应温度不超过 10 ℃。滴毕，0～5 ℃保温反应 2 h，然后升至 30 ℃保温反应0.5 h，中控合格。减压浓缩至无溶剂蒸出，向反应釜中加入1 500 g二氯甲烷、30 g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30 min，静置30 min。分层，有机层用15 g饱和食盐水洗涤2次。有机相减压浓缩得到淡黄色固体(TES粗品)。然后将粗品溶解在28 g乙酸乙酯中，加热至50～55 ℃，溶解完后滴加112 g石油醚，滴加完毕，慢慢降温至0～5 ℃，并于0～5 ℃保温析晶30 min。抽滤得化合物TES固体，并用石油醚与乙酸乙酯的混合溶液(4∶1)20 g洗涤，于50 ℃下烘干得到26.81 g TES，收率为90.38%, HPLC纯度99.5%。

1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.75(m,2H)，3.00(m,2H)，3.57(m,2H)，4.11 (m,2H)，4.75(m, 1H)。

2 结果与讨论

2.1 TES-1的制备过程影响因素

考察了HYP与氯化亚砜的摩尔比对反应收率的影响。如表1所示，当HYP与氯化亚砜摩尔比(nH∶nC)为1∶1时，反应收率为88.65%，nH∶nC为1∶1.1时，反应收率为92.51%，nH∶nC为1∶1.2时，反应收率为96.43%，nH∶nC为 1∶1.3时，反应收率为 96.62%。保持关键原料HYP投料量不变，随着氯化亚砜投料量的增加，关键原料HYP转化率不断升高，当nC值大于1.2之后，反应收率增加不明显，因此从反应收率和生产成本综合考虑，nH∶nC值为1∶1.2左右较为合理。

表1 HYP与氯化亚砜的摩尔比对反应收率的影响

2.2 TES-2的制备过程影响因素

考察了反应温度对反应收率的影响。如表2所示，反应温度在10～15 ℃时，收率较低，表明反应不完全；当反应温度在25～30 ℃时，收率反而下降，表明反应温度过高，副反应有所增加，造成收率下降，通过对比分析，反应温度控制在20～25 ℃效果较佳。

表2 反应温度对反应收率的影响

2.3 TES-3的制备过程影响因素

考察了滴加温度对反应收率的影响。如表3所示，滴加温度低于5 ℃时，收率变化不大；当滴加温度高于5 ℃时，收率反而明显下降，随着滴加温度的升高，气泡量增多，反应更剧烈，表明反应温度过高，副反应有所增加，造成收率下降，通过对比分析，滴加温度控制在0～5 ℃较佳。

表3 滴加温度对反应收率的影响

3 一锅法工艺

在原工艺条件基础上，对该工艺TES-1、TES-2后处理部分进行了优化，省去了过滤烘干后处理步骤，直接进行下一步反应，具体工艺如下：

向反应瓶中加入50 g甲醇，15 g HYP，降温至-10 ℃，然后滴加16.2 g氯化亚砜，控制温度0～10 ℃。滴毕，保温反应2 h，中控合格。在另一反应瓶中加入100 mL水，将反应液滴加到水中淬灭，控制温度不超过30 ℃。淬灭后继续搅拌20～30 min，然后用250 g的20%氢氧化钠溶液调pH值至7～8，得到TES-1反应液。

将TES-1反应液降温至5 ℃，加入27.4 g Boc酸酐，然后向反应瓶中滴加27.5 g 20%浓度的液碱，温度不超过10 ℃，滴毕，20～25 ℃下反应4 h，中控合格。向反应瓶中加入5%的稀盐酸，调PH至7～8，然后60～70 ℃减压蒸馏，脱去甲醇。加入100 g二氯甲烷萃取，有机层150 g饱和食盐水洗涤后，得到TES-2反应液。

将TES-2反应液降温至-10～0 ℃，加入催化当量的 TEMPO试剂8.9 g，然后向反应瓶中滴加102.2 g次氯酸钠溶液(10%)，内温控制在5 ℃以下。滴毕，向反应瓶中滴加碳酸氢钠饱和溶液调pH值至9～10，然后0～5 ℃下保温反应2 h。中控反应完毕，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，淬灭过量的次氯酸钠氧化剂。分层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩得到目标产物。然后向反应液中加入112 g石油醚，80 g乙酸乙酯，20～25 ℃打浆3 h，离心，固体用100 g混合溶液洗涤，固体于45～50 ℃下烘干得到25.10 g化合物 3，收率为 92.8%，HPLC 纯度 97.31%。1H-NMR(400 MHz,DMSO) δ:1.42 (s,9H)，2.96(m,2H)，4.10(m，2H)，4.60(m,1H)。

原工艺与一锅法工艺总收率对比情况如表4所示，从表4可以看出，原工艺TES-3总收率为86.30%，比一锅法90.18%低了3.88%，一锅法TES-3含量略有降低，经实验验证采用一锅法生产的TES-3能保证TES产品质量要求。

表4 原工艺与一锅法工艺总收率对比

4 结语

本研究以L-羟基脯氨酸为起始原料，制备了替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯。通过改变投料量、反应时间、反应温度、滴加时间等工艺条件，确定了最佳工艺操作条件。在原工艺基础上，对TES-1、TES-2、TES-3反应步骤采用一锅法工艺，省去了重结晶、离心、干燥等步骤，为工业化生产减少了操作步骤和劳动强度，提供了数据依据，同时增加了反应收率，提高了生产效益。