阿仑膦酸钠对类风湿关节炎合并骨质疏松患者骨强度的影响

陈凯 宋子豪 周逸轩 宋会平

华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种主要以关节和关节周围组织的非感染性炎症为主的风湿免疫性疾病，可导致患者局部骨受到侵蚀并进展为全身骨量丢失，导致继发性骨质疏松[1-2]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量下降、骨微结构损坏、导致骨骼脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[3]。RA患者中OP的发生率是正常人的2倍[4-5]，进一步发展为脆性骨折的风险较正常人增加1倍[5-6]。阿仑膦酸钠因其疗效确切、不良反应少的特点成为临床一线抗OP药物已有多年，在以往的报道中，大多专注于其对RA人群骨密度的疗效，有关RA患者骨骼微观结构及力学稳定性的研究鲜有报道，本研究采用抗OP联合用药，观察比较阿仑膦酸钠对RA合并OP患者的骨密度及髋部骨骼力学参数提升情况，为RA患者提供一种安全有效的预防和抗OP方案。

1 材料和方法

1.1 一般资料

1.1.1研究对象：本研究为回顾性研究，根据纳入及排除标准，纳入2012年6月至2020年6月华北理工大学附属医院骨质疏松门诊及住院部诊治的骨质疏松症人群120例，治疗并随访12个月，年龄44～83岁，平均(61.4±7.5)岁，其中RA合并OP组60例，正常OP组60例。所有患者均同意并签署知情同意书。

1.1.2纳入与排除标准：纳入标准：①符合RA诊断标准[7]：1987年美国风湿病学会(ACR)修订的分类标准；②符合OP诊断标准[8]：基于DXA测量受试者腰椎及髋部，骨密度T值≤-2.5或-2.5

1.2 研究方法

1.2.1治疗方案：抗骨质疏松联合用药：两组患者均口服阿仑膦酸钠[福善美，70 mg/(周·次)]，联合骨化三醇(罗盖全，0.25 μg/d)、钙尔奇D(600 mg/d)作为基础补充。用药疗程均大于12个月。根据类风湿关节炎诊治情况，所有RA+OP组患者继续服用抗类风湿药物，依据病情使用或不用糖皮质激素。

1.2.2观察指标收集：收集患者的人口统计学资料、有无外伤史、激素使用史、RA病程、临床体征，如晨僵时间、关节压痛及肿胀数；血清化验指标，如血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)，有无药物不良反应等临床资料。所有患者均采用Discovery-A型双能X线吸收仪(Hologic公司，美国)测量骨密度，记录两组患者治疗前初始和抗OP治疗6月、12月时复查骨密度值(腰椎、全髋、股骨颈部位)和髋部骨强度参数。

代表髋部骨强度的力学参数均由双能X线吸收仪(DXA)在测量患者髋部骨密度时同时获取，利用测量仪自带髋部结构分析软件(HSA)在扫描图像上自动计算生成，主要包括[9,18]：横截面积(cross-sectional area, CSA)，反映骨骼粗细和机械强度，与抗轴向压缩能力正相关；②横截面转动惯量(cross-sectional moment of rotation, CSMI)反映股骨抵抗转动、屈曲等动作的能力，也叫骨骼刚度；③截面系数(cross-sectional modulus, Z)，是衡量管状物抵抗弯曲载荷的指标，系数越高，抗屈曲能力越强；④皮质厚度(cortical thickness, CT)，反映股骨皮质厚度，皮质越厚，抵抗外力的能力越强；⑤屈曲应力比(bending ratio, BR)，反映管状物的曲折程度，与骨骼不稳定性相关，比值越低，稳定性越高。

常规化验及用药不良反应记录：定期复查患者骨代谢检测指标，如血清钙、磷、甲状旁腺激素等指标。记录患者是否出现胃部不适、呕吐等情况，必要时停药。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，一般情况等基础资料组间比较采用t检验卡方检验，重复测量方差分析比较各组治疗前后炎症因子、骨密度、髋部骨强度参数的差异，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及BMD基线值比较

RA+OP组患者RA病程(11.3±7.5)年，其中19例(31.7 %)因RA病情服用糖皮质激素，剂量为(8.5±2.8)mg/d，疗程(11.5±3.1)月。在治疗前，两组患者性别、年龄、BMI、各部位BMD和髋部骨强度参数基线值等一般情况方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表 1。

表1 两组患者基础资料比较

2.2 RA+OP组患者治疗前后疗效比较

在接受抗OP联合用药的同时，RA+OP组患者继续接受抗RA治疗，经治疗12月后，RA患者ESR、CRP、RF等均低于治疗前(P<0.05)，晨僵时间、关节肿胀数、关节压痛数均低于治疗前(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后骨密度、股骨颈骨强度比较

两组患者治疗后，腰椎、股骨颈、OP组全髋骨密度均高于治疗前(P<0.05)，RA+OP组全髋骨密度较治疗前无变化(P>0.05)；经治疗12月后，两组间腰椎骨密度差异无统计学意义(P>0.05)，RA+OP组股骨颈、全髋骨密度均显著低于OP组(P<0.05)。两组患者治疗6月、12月后，CSA、CSMI、Z、CT值均高于治疗前(P<0.05)，BR值均显著降低(P<0.05)；在治疗12月后，RA+OP组CSA、CSMI、Z值低于OP组(P<0.05)，CT、BR值无差异(P>0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗前后BMD变化率比较

两组患者治疗12月后，OP组全髋部位BMD增长率明显高于RA+OP组(P<0.05)，腰椎及股骨颈比较差异无统计学意义(P>0.05)。在用药6～12个月期间，RA+OP组股骨颈、全髋部位BMD增长率明显低于OP组(P<0.05)。两组腰椎总和部位BMD增长率均高于股骨颈。详见表4。

表4 两组患者治疗前后骨密度值变化率比较(%)

2.5 两组患者治疗前后骨折情况

两组患者治疗前，RA+OP组患者中17例(28.3 %)发生骨折，显著高于OP组(8例，13.3 %)(P<0.05)，治疗后两组骨折发生率分别为15.0 %与8.3 %。见表5。

表5 两组患者治疗前后骨折情况 [n(%)]

2.6 RA+OP组有无服用激素史患者骨密度、股骨颈骨强度比较

共有19例患者服用糖皮质激素，剂量为(8.5±2.8)mg/d，疗程(11.5±3.1)月(见表1)。组间比较，两组RA患者治疗前、治疗后6月、12月的骨密度与骨强度差异无统计学意义(P>0.05)。激素组患者除腰椎BMD外，髋部BMD、骨强度治疗前后维持稳定；无激素组腰椎、股骨颈BMD、髋部骨强度治疗6月、12月后均明显提升(P<0.05)。见表6。

2.7 安全性

在治疗期间，共3例患者出现药物不良反应，占比2.5 %，其中发生胃部不适者2例(RA+OP组1例，OP组1例)，经短期抑酸护胃治疗和指导饮食后缓解并可继续耐受该治疗方案；发生皮肤瘙痒者1例，为RA患者，请皮肤科医师会诊并涂药后症状缓解。治疗期间定期监测患者血钙、磷、甲状旁腺素等指标，均处于正常范围内。

3 讨论

在漫长的RA病程中，各类炎症因子诱导破骨细胞分化并抑制成骨细胞的成熟，骨动态平衡破坏，骨质流失增加，是RA患者更易进展为继发性OP的主要原因[10]。尽管RA患者继发OP并因此导致脆性骨折的风险远高于正常人群，但接受BMD筛查的患者仅占很少一部分，一项来自韩国的大数据[11]显示，在3 531名RA患者中，只有41.2 %的患者进行过BMD测量，其中OP发生率高达46.8 %。因此，为RA人群提供一种安全可持续的抗OP方案极具意义，双膦酸盐作为临床抗OP一线用药，在抑制骨质流失、提升骨密度等疗效方面已被证实[12-13]，本研究旨在观察阿仑膦酸钠对RA合并OP患者BMD、髋部骨强度的临床疗效。

本研究从髋部骨强度力学参数及骨密度两方面评估阿仑膦酸钠对RA合并OP患者抗OP疗效及脆性骨折预防效果。经治疗后，两组患者腰椎、股骨颈部位BMD均显著提升，且腰椎部位BMD增长率均显著高于股骨颈部位，在治疗前，RA患者既往骨折率明显高于OP组(分别为28.3 %和13.3 %)，但骨折更易发生在椎体(16.7 %)而非髋部(3.3 %)，较小的样本量及较短的随访时间可能对结果产生影响，但仍然提示我们在对RA合并OP患者脆性骨折风险预测时仅依靠骨密度指标是不全面的，Ha等[14]研究证明髋部骨强度及力学参数的评估也是极其重要的参考依据(灵敏度可达90 %)，髋部骨折患者股骨颈的CSA和CT值显著低于非骨折患者[分别为(1.93±0.44)cm2、(0.11±0.02) cm2和(2.12±0.46)cm、(0.13±0.03)cm]。Stemmler等[15]也证实RA人群中较高的抗环胍氨酸抗体(ACPA)水平可直接破坏了髋部骨强度和微观结构，导致骨质流失且骨强度力学参数的下降与骨折显著相关，他们发现ACPA阳性的RA患者中代表髋部骨骼刚度、抗弯曲强度及骨皮质厚度(分别对应本研究中的CSMI、Z、CT值)的力学参数均显著低于健康患者。本研究中，两组患者髋部骨强度参数CSA、CSMI、Z、CT值均明显提升、BR值明显降低，且RA+OP组CT值、BR值均变化至与OP组同一水平，股骨颈骨强度及骨骼稳定性显著提升。这说明阿仑膦酸钠能显著改善RA合并OP患者腰椎及股骨颈部位骨质流失情况，提升股骨颈骨强度及力学稳定性并降低脆性骨折风险，且腰椎BMD提升优于股骨颈，这与之前阿仑膦酸钠对BMD提升[16-17]及髋部骨强度的疗效一致[18]。

由于类风湿关节炎疾病的特殊性，本研究中所有RA患者均继续口服抗类风湿药物，部分接受短期小剂量激素治疗(平均剂量小于10 mg/d，疗程小于1年)，最近的报道[19-20]发现短期小剂量激素对RA患者的抗炎作用可抵消激素对骨量的破坏，利于骨密度的稳定，RA+OP组患者类风湿疾病活动性(炎症指标及临床体征，见表2)均控制良好，这对RA患者BMD及骨强度的提升至关重要，激素组与无激素组RA患者治疗前后各时间点的骨密度与骨强度无差异，经阿仑膦酸钠治疗1年的激素组RA患者骨密度及髋部骨强度仍可处于稳定维持的状态，无激素的RA患者骨密度及骨强度则具有明显的提升。我们认为RA疾病本身及激素的使用对患者髋部BMD的负面影响会拮抗阿仑膦酸钠的抗OP疗效，已有研究[21]证实，作为RA诊断的敏感性指标，ACPA的存在及水平的高低不仅是关节破坏的危险因素，而且是骨质流失的危险因素[22]。此外，髋部骨与腰椎骨相比，皮质骨更多，更易受到各种炎症因子及ACPA等抗体侵蚀，导致局部骨吸收过度和骨形成不足，加速骨质流失[23]，为髋部BMD及骨强度的提升带来困难。

综上所述，阿仑膦酸钠可显著提升类风湿关节炎合并骨质疏松患者腰椎、股骨颈骨密度及髋部骨强度，增加髋部骨骼稳定性，改善关节炎症状，腰椎BMD提升优于股骨颈，这种提升速率会随着疗程的延长较正常患者变慢。