基于知识图谱的复发性流产中医药研究

郭佳易 韩佳恒 王靖宜 闫晓莉 王海静 陈梅 白俊 李楠（指导）

1.陕西中医药大学 陕西，咸阳 712000 2.陕西中医药大学附属医院

过去人们认为流产只是相对常见的偶发性事件，复发风险仅略有增加[1-2]，而一项新的前瞻性研究发现，妊娠丢失的风险随着每次丢失而增加，在3次或3次以上丢失后，再发风险从约11%增加到约40%[3]。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一配偶连续发生2次及2次以上妊娠28周之前自然流产，包括连续发生的生化妊娠[4]。RSA是严重威胁女性生殖健康的疾病之一，给患者造成巨大的身心创伤。

RSA目前已知的病因包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、遗传性易栓症、男性因素、免疫因素等[5-7]，但其潜在机制仍不清楚，仅有不到50%的RSA病例能确定其病因[8]。中医将RSA归属于“滑胎”“数堕胎”的范畴，中医药在防治RSA方面展现出独特的优势。早在《黄帝内经》中便提出，肾气虚、气血亏、经络瘀为此病的病因，肾藏精，为先天之本，主生殖，为冲任之本，因此历代医家均在补肾的基础上对该病进行深入探索，创制了诸多行之有效的方剂；并且中医重视“治未病”，强调“未病先防”，《景岳全书·妇人规·数堕胎》曰：“凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预培其损，保胎治法无出于此。”[9]本研究基于中文数 据 库，运 用COOC 10.07[10]、VOSviewer[11]软件，对检索到的文献进行可视化分析，探讨中医药治疗RSA的研究趋势。

1 资料和方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国学术期刊数据库（万方数据），检索时限从建库至2022年2月。文献检索以关键词、主题词和自由词等多种组合进行检索，具体中文检索词为：“复发性流产”“习惯性流产”“复发性自然流产”“数堕胎”“滑胎”“中医”“中药”“中医药”。 共检索出文献1 109篇，选择refworks格式导出，设置文件名为download.txt并下载保存，采用COOC 10.07去除重复和无关的文献，最终得到符合纳入标准的有效文献990篇。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 （1）中医药干预治疗RSA的临床文献；（2）RSA中医药研究基础类文献；（3）限定中文文献。

1.2.2 排除标准 （1）会议报告、新闻宣传、科技成果、养生科普等文献；（2）中医药治疗RSA的系统评价、Meta分析等循证医学文献；（3）综述类文献；（4）重复发表文献。

1.3 数据处理 应用COOC 10.07、VOSviewer软件对样本进行处理，以发文时间、发文量、机构、作者、关键词为节点。首先，对发文时间、作者及机构分布等进行分析处理，以便明晰RSA中医药研究的现状；其次，对RSA中医药研究的文献进行关键词共现、关键词聚类分析，探究RSA中医药研究的研究热点；最后，绘制关键词演化趋势图及突现图等，探析演化趋势。

2 结果

2.1 中医药治疗RSA研究现状分析

2.1.1 发表年份 经筛选与去重后，共获得990篇相关文献。关于RSA中医药研究的文献数量总体呈上升趋势，但有所波动，2002年达到一个小高峰（27篇），其后略有回落，在2013年后增长迅猛，表明2013年后RSA中医药研究受到了极大的关注，2018年稍有回落但在2019年达到高峰，近3年RSA中医药研究均处于高关注度状态。见图1。

图1 RSA中医药研究的发文情况

2.1.2 机构合作分析 通过对不同科研机构发表的文献进行分析，可以了解中医药治疗RSA领域中研究力量的分布情况。发文量较多的机构有黑龙江中医药大学、山东中医药大学、南京中医药大学、湖南中医药大学等。从发文机构共现网络图中可以看出，发文机构主要为中医药大学及其附属医院，发文机构分散、机构间合作较少，仅在广东地区有少量机构合作，跨地域合作关系较少，未能形成紧密研究机构合作网络。 见表1、图2。

表1 RSA中医药研究发文量前10位的机构

图2 RSA中医药研究的主要机构合作情况

2.1.3 作者合作分析 利用COOC 10.07软件，对1979至2022年的发文作者进行频次分析和共现分析，明确作者发文总量及合作关系。按发文数量排序，前20位的作者见图3。其中发文量最高的为冯晓玲（16篇），其次为卫爱武、李伟莉、雷磊。图4为1979年至2022年中医药治疗RSA领域作者合作的可视化图谱，从中可以看出，从事RSA中医药研究的学者主要形成了三大作者合作网络，具体为冯晓玲、李娜、王磊、王炜、张杨、赵颜的合作网络，卫爱武、门波、倪婷婷、宋艳丽、孙自学、张华的合作网络，谈勇、雷磊、李慧芳、卢丽丽、罗蕾的合作网络。这三大作者合作网络的合作人数及合作发文量较多、合作紧密，但跨单位或跨学科的合作较少。此外，还有其他较小的如罗颂平、郜洁的合作网络，王欢欢、叶平的合作网络以及武颖、张莹的合作网络。综合来看，RSA中医药研究并未形成广泛和紧密的作者合作网络，作者合作有待加强。

图3 RSA中医药研究的作者分布（前20位）

图4 RSA中医药研究的主要作者合作情况

2.2 中医药治疗RSA研究热点分析 关键词是文章主要内容的精炼概括，可以反映某时期内某学术领域研究的发展脉络和发展方向，据此推断该领域的研究热点[12]。

2.2.1 中医药治疗RSA关键词共现分析 利用COOC 10.07软件对关键词进行共现分析，并绘制共现图。见图5。由图可知，RSA中医药研究主要有以下两个方面：（1）中医临床研究：主要包括病因病机、辨证分型、辨证论治、疗效评价、名医经验等。辨证分型上，肾虚型、肾虚血瘀型、脾肾两虚型为常见证型，以补肾调周、补肾活血、补肾健脾为常见治法。在具体的治疗方法上，常见研究的中药复方有滋肾育胎丸、寿胎丸、泰山磐石散、保胎饮等，此外亦可见针刺、穴位贴敷等相关疗法。（2）机制实验研究：多集中在水通道蛋白（aquaporins，AQP）、血管内皮生长因子、抗心磷脂抗体、蜕膜组织、膜联蛋白A2（annexin A2，ANXA2）、网络药理学等方面。

图5 RSA中医药研究的关键词共现图谱

2.2.2 中医药治疗RSA关键词聚类分析 使用COOC 10.07软件进行关键词社区聚类分析，形成4个聚类，包括117个点和889条边，平均度值为15.1966，平均聚类系数为0.454。见表2。通过社区聚类表可知，关键词社区聚类最大模块为RSA，其次为滑胎、习惯性流产、寿胎丸等。

表2 RSA中医药研究的关键词社区聚类表

2.2.3 中医药治疗RSA关键词演化趋势分析 主题演化趋势图可以有效展示近年来研究热点的分布，预测该领域的研究趋势。见图6。使用COOC 10.07软件构建关键词加权演化趋势图，累积演化趋势仅探索该主题词的首次出现年份，而加权演化趋势可以探索某一主题研究的平均出现年份，相较于累积演化趋势更加准确。结合关键词突现图可发现，2007年之前以临床研究为主，以临床疗效、妊娠结局等为主要观察方向；随着科技的进步，2007年开始侧重于对疾病机制的探索；2015年之后研究更为深入，集中在血栓前状态 （pre-thrombolic state，PTS）及免疫因素导致的RSA，并发现了其与中医证型之间的联系，同时没有忽视中医特色治疗上注重“预培其损”。见图7。

图6 RSA中医药研究的关键词演化趋势图

图7 RSA中医药研究的关键词突现图

2.2.4 作者-关键词的二模网络 构建作者-关键词的二模网络，可以发现作者关键词之间的关系，探索某一作者研究RSA的方向及其学术特色。如冯晓玲教授侧重于不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）的研究，倡导补肾活血法治疗。研究证实，URSA的发生与异常免疫和炎症反应相关[13]，而补肾活血方恰能缓解URSA的炎症状态，纠正母胎界面细胞因子的失衡，改善URSA患者不良的子宫内膜蜕膜化状态[14]。雷磊教授认为，RSA主要责之于脾肾二脏，治疗关键在于补肾健脾、活血通络，强调未孕先防、既孕防变[15]，近年来致力于揭示寿胎丸的安胎作用机制，发现寿胎丸能增加蜕膜细胞中雌二醇和孕酮水平[16]；改善子宫蜕膜组织的高凝状态[17]；影响模型小鼠蜕膜组织中多种蛋白质的表达[18]；通过AQP促进蜕膜组织细胞上的液体转运，促进母体与胚胎之间的物质交换[19]；下调RSA小鼠蜕膜组织α-烯醇化酶的表达，改善蜕膜组织缺氧状态[20]。罗颂平教授认为，RSA的主要发病机制为肾虚冲任受损，强调调和阴阳，治疗以滋肾为主，因势利导，以平为期；对于免疫因素，提出免疫系统属阴，而免疫功能属阳，调节“阴阳平衡”亦可维持“免疫平衡”[21-22]。 见图8。

图8 RSA中医药研究的作者-关键词二模网络图

3 讨论

本研究利用COOC 10.07及VOSviewer软件，对1979至2022年2月中医药领域关于RSA的990篇文献进行可视化分析，直观地展示了中医药领域RSA研究的发文时间分布、主要作者合作网络、机构合作、研究热点、演化趋势等，并得出如下结论。

通过发文量分析得出，2013年至今是中医药领域RSA研究比较兴盛的时期，近3年来虽然增长减缓且稍有波动，但总体仍呈上升趋势。流行病学调查发现，RSA的发病率为1%～5%[23]。近年来，随着人们性观念开放、生活方式改变、环境污染等因素的影响，其发病率呈现逐年上升的趋势[24]，因此RSA的研究仍将持续成为热点。

通过对RSA中医药研究的机构进行分析得出，学术影响力较大的机构主要集中在黑龙江、山东、江苏、广东，机构合作不够紧密，仅在广东省内有少量合作。另外，研究机构主要为高校及其附属医院，缺乏不同机构之间的交流。因此，必须提高研究机构之间的合作强度，加强研究机构之间的跨地区、跨领域及跨单位的合作。

通过对RSA中医药研究的作者进行分析得出，中医药诊治RSA的研究形成了以冯晓玲、卫爱武、谈勇、雷磊等为学术带头人的研究团队，但作者合作多局限于同一单位，未展开团队之间广泛而密切的合作。因此，为了提升RSA中医药研究的进度，应扩大学术交流，加强作者之间的合作。

通过对RSA中医药研究的关键词进行分析，可归纳出以下几个方面：（1）预培其损原则：中医素来强调“治未病”的思想，“预培其损”是指对有流产史的妇女再次妊娠前，要求先明确病因，辨病与辨证结合，调理脾肾气血以固本；孕后及早干预，积极保胎，以减少RSA的发生。（2）治法：以补肾法为基准，其次为健脾、益气养血、滋阴清热、活血化瘀等。 （3）PTS：PTS是指血液成分发生一定的病理变化，使血液处于高凝状态，易发生血栓形成的一种病理状态。PTS分为遗传性和获得性，其致病的基本原因是血液中凝血和纤溶的相关成分异常。遗传性PTS主要包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT-Ⅲ）缺乏、凝血因子Ⅴ Leiden突变和凝血因子Ⅱ（凝血酶原）基因突变等[25]。这些因素可降低血液中抗凝物质的数量和功能，或增加促凝物质的数量和功能，从而导致血栓形成倾向，与不良妊娠结局密切相关。（4）抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）：APS是一种由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）引起的非炎症性自身免疫性疾病，主要表现为血管血栓形成和（或）妊娠并发症风险增加。研究表明，APL可以直接与滋养层细胞表面的模式识别受体 （pattern recognition receptors，PRRs）结合，作为危险相关分子模式（danger associated molecular patterns，DAMPs），激活滋养层细胞的非特异性免疫，抑制滋养细胞的增殖活力和合体化，降低滋养细胞的迁移和侵袭功能，并诱导滋养细胞释放炎症因子以及死亡等[26]。（5）ANXA2：ANXA2在血管和胎盘组织中强表达，可促进血管纤溶，在预防血栓形成中起重要作用[27]。研究显示ANXA2表达水平下调，可能会增加凝血酶的合成，促进妊娠期高凝状态的形成[28]。另外在治疗上注重中西医结合，常联合孕激素、低分子肝素、阿司匹林等，针刺、穴位贴敷等外治法也参与其中，内外结合共同调治。由演化趋势图可以得出，近年来RSA中医药研究，侧重于免疫因素、不明原因及PTS的研究，并试图通过机制研究来阐明中医药治疗的有效性。

从中医的角度来说，造成导致胎儿滑脱的病因有两种，一为冲任受损，二为胎元不健。胎儿居于母体之内，赖肾气固摄，气血充养，若母体肾气不足、气血亏虚，则势必会导致冲任受损，胎失所固。肾精的盛衰，主宰着人体的生长发育和生殖，肾的功能正常，则胎有所养，胎孕乃固，故补肾是RSA治疗的核心治法。胎孕的基础来源于肾，营养则来源于脾，脾为后天之本，脾虚气血无以化生，故不能养胎。随着当代中医药的发展，研究发现，补肾与直接作用于卵巢并调节下丘脑-垂体-卵巢轴的激素替代疗法具有相似的效果[29]。补肾益气有助于调节免疫和内分泌功能，并可能通过双向调节细胞因子平衡，来调节母胎界面的内分泌-免疫网络，以维持妊娠[30]。对于自身免疫型RSA而言，补肾健脾法可以激活母体调节性T细胞（helper T cells，Th），上调外周血T细胞亚群（CD4+/CD8+）的比例，纠正辅助性T细胞亚群Th1/Th2偏倚，增强母体免疫，维持细胞因子稳定；对同种免疫型RSA，可以纠正封闭抗体不足、降低自然杀伤细胞（natural killer，NK）活性、调节辅助性T细胞的平衡，从而对妊娠产生重要影响[31-32]。

从趋势图可以看出，目前中医证型的研究重点是肾虚血瘀型，治疗以补肾活血为主。王清任[33]云：“子宫内先有瘀血占其地……血既不入胞胎，胎无血养，故小产。”反复妊娠丢失的妇女往往有人工流产史，当通过医疗手段终止妊娠时，会导致血瘀，雍滞胞宫。研究发现，体外受精后流产患者的血液处于高凝状态[34]，此外随着流产次数的增加，RSA患者PTS和免疫因素比例升高，而免疫型RSA患者往往合并PTS[35]。陆启滨教授认为，肾虚为PTS相关的RSA基本病机，血瘀为疾病演变的必然阶段[36]。补肾活血方不仅能改善患者的凝血状态、调节相关免疫功能，还可以提高APS引起的反复流产患者的活产率[37]。林雪菲[38]进行的Meta分析显示，补肾活血类中药单独应用或与西药联合应用治疗复发性自然流产的疗效显著优于单纯西药，特别是在提高保胎有效率和活产率，降低再流产发生率方面，尤其针对抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）阳性和URSA者效果显著。

综上所述，RSA相关研究多年来未减衰，表明该疾病依然处于高发状态，治疗效果不尽如人意，而中医药治疗滑胎历史悠久，积攒了丰富的经验，辨病与辨证相结合的治疗思路在RSA的治疗中应用广泛，而且近年来基础研究的结果也为中医药治疗提供了强力的支持。此外，中药治疗不良反应少，可以在治疗疾病的同时弥补西药的不足。本研究利用文献探讨了RSA中医药研究的研究进展，研究结果有助于为临床工作及相关实验研究提供思路。但也存在一些不足，中文数据库导出的数据中不包含引用的参考文献，无法进行共被引分析；另外本文未纳入发表于外文数据库的高质量文献，故存在一定的局限性。后续研究需扩大数据库检索范围，联合多个可视化工具，结合各自优势进一步分析。