小泛素样修饰蛋白对周围神经损伤后再生作用的研究进展

周围神经损伤一般是指周围神经干或其分支受到外力作用而引起的损伤，多表现为所支配区域运动方面，感觉方面及营养方面的障碍。周围神经有一定再生能力，但其修复过程很缓慢，另外显微外科技术虽已经产生了极大的飞跃，但其治愈率仍不理想，周围神经损伤仍在严重影响着人们的日常生活

。因此，研究加速周围神经损伤后再生的分子机制仍是十分必要的。蛋白质翻译后修饰在调节和多样化蛋白方面起着重要作用

，其中小泛素样修饰蛋白(small ubiquitin-related modified protein, SUMO)化修饰近年来被广为提及，通过调节蛋白质的定位、活性及其稳定性，已被证明在调控神经元形态和功能的信号通路中具有关键作用

，故拟将SUMO及其在周围神经再生中的作用总结如下。

1 SUMO概述

1.1 SUMO家族 SUMO是一类蛋白质家族，广泛存在于真核生物中，其发展历史并不久远，首见于Meluh和Koshland在1995年酿酒酵母中发现的一种蛋白质

。随后在1997年Mahajan等

发现该蛋白质与泛素具有相关性，因此将其命名为SUMO。在哺乳动物中，SUMO家族已发现有5个成员，SUMO1-5。它们都含有约100个氨基酸，11KDa大小，且有相似的三维结构。SUMO1-3在哺乳动物中广泛表达，SUMO4-5却很少见，近年来才被建议成为另外两位成员

。在20世纪90年代末期第一个SUMO1被Johnson等

发现，紧接着SUMO2、SUMO3因其同源性而被筛选出来，SUMO2、SUMO3同源性为97%，常将其合并为SUMO2/3，然而SUMO1与之仅有约50%的同源性，因此相较之下，SUMO2及SUMO3更为相似

。SUMO1主要在与蛋白质结合状态下存在，而SUMO2/3常是游离的，可在应激状态下迅速与蛋白质结合

。目前关于SUMO4与SUMO5报道较少，故不做特别介绍。SUMO可以在特定酶作用下通过共价方式结合靶底物的赖氨酸残基，以使靶蛋白结构与功能发生相应改变，如靶蛋白与其他蛋白间结合作用减弱，影响靶蛋白的催化及稳定特性等

。近来，Zhang等

通过观察SUMO在坐骨神经损伤后的表达已经证实SUMO在周围神经再生中起作用。

1.2 SUMO化 SUMO化修饰并非是一个简单的步骤，而是SUMO通过多个酶级联构成的富有复杂性和动态性的过程。SUMO最初为无活性的前体，SUMO蛋白酶水解其C端氨基酸，暴露二甘氨酸基序(diglycine,GG)而使其成熟，成熟这一过程是随后过程的先决条件，成熟的SUMO既要消耗三磷酸腺苷又要与激活酶连接而使自身激活，紧接着激活酶传递部分SUMO至唯一确定的结合酶Ubc9的半胱氨酸残基上，然后，Ubc9进一步识别含有Ψ-Lys-X-Asp/Glu基序的目标底物(Ψ为疏水性残基，Lys为目标赖氨酸，X可为任何残基)并在连接酶促进作用下使得SUMO与目标蛋白上的赖氨酸残基共价结合，即完成目标蛋白的SUMO化

。虽然并非所有SUMO底物都含有此基序，但Hendriks等

通过质谱分析表明，此基序在共价结合处明显富集，可以说，大部分目标底物都具有此基序，所以常常就被称之为共识基序。Lutz等

证明神经细胞黏附因子(neural cell adhesion factors molecule,L1-70)因共识基序被识别而与SUMO共价结合，在组织蛋白酶E介导下促进L1-30的生成进而加速了雪旺细胞迁移及背根神经节轴突的髓鞘化。

1.3 SUMO化的可逆特性 SUMO化是动态可逆的，在SUMO历经成熟、激活、结合、连接以后，仍要历经解离过程。SUMO蛋白酶会使目标蛋白与SUMO的连接处切割开，分离的SUMO进入下一循环而表现出可逆特性，此过程也可称之为去SUMO化

。目前哺乳动物中主要的SUMO蛋白酶是SUMO特异性蛋白酶(SUMO-specific protease, SENPs)，已经发现了6种分别为：SENP1、SENP2、SENP3、SENP5、SENP6、SENP7。人们又将这6种蛋白根据对应的可解离SUMO亚型分为3类。第1类SENP-1和SENP-2，可以去除哺乳动物中SUMO亚型(SUMO1-3)；第2类SENP-3和SENP-5，可以优先解离SUMO2/3；第3类SENP-6和SENP-7，可以将基板中SUMO2/3有效解离

。除SUMO特异性蛋白酶SENPs之外又发现两类，其一是位于胞浆和细胞核中的去SUMO化异肽酶-1及其密切相关的位于细胞质中的去SUMO化异肽酶-2

，其二是位于核内卡哈尔体中的泛素样特异性蛋白酶1

。总的来说，SUMO蛋白酶既可将前体SUMO水解使其成熟又可以解离SUMO与目标蛋白，所以SUMO蛋白酶在调节SUMO化与去SUMO化中具有极其关键的作用。近来人们发现

，代谢型谷氨酸受体的短暂激活可以捕捉Ubc9通过SUMO化修饰而改变神经元的兴奋性，一段时间后随着SENP1的突触后累积可以去SUMO化以维持神经元兴奋的稳定程度。

2 SUMO在调控周围神经损伤后再生中的作用

SUMO通过与不同的周围神经相关的靶蛋白底物作用，从而影响周围神经的再生过程。其中，SUMO的目标底物如微管相关蛋白Tau(microtubule-associated protein tau)、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9,MMP9)、细胞质蛋白MAX-1(cytoplasmic protein MAX-1)、活性区蛋白Rab3互作分子1α(the active zone protein Rab3-interacting molecule 1α,RIM1α)是周围神经再生过程，瓦勒变性、髓鞘再生、轴突再生、信号转导等不同环节中的关键因子

。

2.1 SUMO与瓦勒变性 Tau蛋白是微管相关蛋白的其中一种，存在于高等真核生物中，主要通过与微管相互作用从而介导微管的组装和稳定

。已知Tau在大多数组织和器官中都表达，在中枢神经系统的神经元中表达较密集，且已证明Tau在中枢神经系统中起着重要作用，但在周围神经中Tau却很少提及。Zha等

通过坐骨神经粉碎实验发现在周围神经损伤以后，Tau的mRNA表达在损伤后早期下降，但在后期逐渐上升，认为Tau不仅在周围神经中表达且与周围神经损伤关系密切。那么Tau与周围神经损伤有何关系呢？最新的研究提到

，编码Tau的基因通过小干扰RNA转染的体内实验表明其抑制了坐骨神经损伤后的髓磷脂和脂质碎片的消除，且沉默Tau的小鼠表现出了雪旺细胞迁移率的降低。可以说，Tau在周围神经损伤后再生过程中既促进雪旺细胞迁移又利于髓鞘碎片的清除速率。

2.4 SUMO与信号转导 RIMs是一类定位于突触前的保守的支架蛋白，促进突触前Ca

通道聚集、调节突触囊泡对接且在稳态突触可塑性中有重要作用

。有研究通过GST标记的Ubc9亲和纯化的神经元提取物发现RIM1/RIM2和SUMO1在海马神经元中表现出广泛的共定位且通过突变的赖氨酸(K502R处突变)完全阻止了RIM1α SUMO化表明K502R是唯一的SUMO附着位点

。有文献提到SUMO化的RIM1α 对Ca

通道聚集的促进作用是在突触前去极化诱发Ca

信号所必需的

，敲除内源性RIM1α替换为非SUMO化突变体，结果Ca

内流受损。另外，Girach等

通过染料负载实验，响应电场刺激诱导囊泡向突触前膜移动及递质释放，K502R处RIM1α证实能够使其卸载总量明显下降，且下降率高于非K502R处RIM1α诱导的递质释放。总的来说，RIM1α SUMO化促进突触前Ca

通道聚集，增加了去极化诱导的Ca

内流，从而加速囊泡向突触前膜移动及递质释放，进而将兴奋传递到突触后膜。也可以说，RIM1α SUMO化在信号转导和兴奋性传递方面起作用。

师新民(2007:61-62)在探讨考古名词英译的时候提出文物翻译要遵循简洁性原则，即文物翻译应言简意赅，特别是文物译名，另外还应考虑西方读者的接受能力，在简洁的前提下尽量使译名具有自释性，否则会影响读者的理解。因此，笔者建议文物英译名称的中心词前面应去掉过多的修饰词，化繁为简，将其颜色、形状、工艺等在故宫的英文官网单列成索引项，以简化其题目长度。

2.2 SUMO与髓鞘再生 MMPs是一类能够降解细胞外基质的酶，在神经系统发育过程中有重要作用

。Qin等

表明MMPs在周围神经损伤再生中也很有用，大多数MMPs在坐骨神经粉碎后表达升高，提示其能够加速细胞的降解和重塑，为构建周围神经损伤再生提供适宜的微环境。其中，Muscella等

认为MMP9通过调节细胞外基质重塑，发挥了促进雪旺细胞功能分化、迁移和髓鞘化的作用。Kim等

也提出了类似的观点，MMP-9 在损伤后早期对髓鞘再生有重要影响，与基质金属蛋白酶抑制剂1共同参与着雪旺细胞成熟和轴突髓鞘化的调节。

传统授课模式下，考核方式多采用单一考核方式，即终结性考核，主要做法是通过期末考试的方式来确定学生的成绩。这样的方式虽然简单，但并不合理，试卷的成绩可以看出学生对理论知识的机械记忆程度，但并不能完全判断出学生对知识的理解程度和对技能的掌握程度，这样的考核方式既不合理，也不全面。

2.3 SUMO与轴突再生 MAX-1在网蛋白诱导的轴突排斥中很有用，MAX-1和跨膜受体UNC5(UnCoorDinated-5)之间的相互平衡是正确地引导运动神经元轴突的前提

。谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,GST)融合MAX-1体外实验显示MAX-1在SUMO连接酶GEI-17作用下可以SUMO化，且通过SENP1可以去SUMO化而进一步证实MAX-1是SUMO的底物。研究也报告了MAX-1与UNC5相互作用，MAX-1 SUMO化后二者相互作用减弱甚至解离，即SUMO化作为动态开关调节UNC-5受体的转运和降解而影响轴突排斥。最后通过光漂白UNC5后的荧光修复并观察其在轴突内的转运状态，SUMO化MAX-1的回收率明显优于MAX-1，进一步证明了UNC5在受体转运中受SUMO化调节

。也就是说，SUMO化通过动态平衡MAX-1和UNC5，从而助于正确引导轴突排斥。

另外，Ubc9作为哺乳动物中唯一确定的SUMO结合酶能够直接了当地反映出SUMO化的作用

。Ubc9的沉默降低了肿瘤坏死因子-α诱导的MMP9的表达

。可以说，Ubc9通过对MMP9的调节从而调控髓鞘再生。

值得注意的是，有研究表明Tau可以通过SUMO1在K340处被SUMO化

，也就是说，Tau是SUMO的目标蛋白。那么，Tau的SUMO化有什么样的作用呢？Luo等

认为Tau的SUMO化抑制了Tau的泛素化，从而抑制了Tau的降解，进而促进了Tau发挥其自身作用。总的来说，Tau的SUMO化能够通过抑制其泛素化从而利于瓦勒变性。

习近平总书记指出,我国生态环境质量持续好转,出现了稳中向好态势,但成效并不稳固。经济新常态(增速上的放缓)某种程度上为环保工作创造了重要的“窗口期”;市场出现饱和(产能过剩)为我们在环境保护上提出较高要求和标准创造了条件;财力增长、技术进步和经验积累使我们有能力和条件解决生态环境问题。[注]庄贵阳、薄凡:《厚植生态文明 耕耘美丽中国——“形势与政策”专题讲稿》,《时事报告·大学生版》(增刊),2018年8月,第86-99页。

3 小结

综上所述，SUMO化修饰参与了瓦勒变性、轴突引导、雪旺细胞去分化及迁移、髓鞘化，又参与了血管化营养神经以及神经元突触过程，表明SUMO有助于周围神经损伤后再生过程。然而，由于SUMO复杂的动态性，在不同微环境中SUMO蛋白酶如何合理调控SUMO化与去SUMO化的机制有待进一步考量，是否依赖于其他物质参与还有待发现。

H社区的资金受到区政府限制，并且资金的审批过程复杂，时间长，效率低，导致许多老旧小区的消防安全设施无法得到有效完善，存在一定的安全隐患，对居民的人身安全具有潜在的威胁。

目前周围神经再生仍是临床上急需克服的难题。再生微环境中各类蛋白及信号通路的精细而又复杂的调控是良好的周围神经损伤后再生所必需的，如SUMO。SUMO在神经系统疾病中的作用已经受到广泛关注，但已有的研究多集中在中枢神经系统中

。然而值得关注的是，SUMO在周围神经损伤中也发挥着重要作用，是一个具有潜力的研究靶点，目前SUMO化修饰在周围神经损伤和再生中的作用研究相对较少，更缺乏系统性的综述。因此，未来研究者应当将眼光着眼于SUMO在周围神经再生中的联系，挖掘SUMO动态调控的确切分子机制，探讨其在周围神经损伤后康复进程中如何运用，从而为改善周围神经损伤后患者生活质量作出新贡献。

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