OX40/OX40L轴介导T细胞免疫参与口腔扁平苔藓病程的研究进展

口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）在口腔黏膜病中的发病率仅次于复发性阿弗他溃疡，约为0.49%～1.43%，好发于中老年女性

。世界卫生组织已将其归为口腔黏膜潜在恶性疾病（oral po-tentially malignant disorders，OPMDs），恶变率约为0.9%～1.9%

。上皮固有层以T 细胞为主的大量淋巴细胞呈带状浸润是OLP 典型病理特征之一。OLP 患者免疫功能紊乱与T 细胞水平密切相关。近年来，越来越多的研究支持辅助性T 细胞（help-er T cells，Th）Th1/Th2、Th17/调节性T 细胞（regula-tory T cells，Treg）及其相关细胞因子的失衡参与了OLP 的局部免疫炎症反应

。

初始T 细胞的激活有赖于抗原识别信号（第一信号）和共刺激信号（第二信号）的协同作用。共刺激分子OX40（CD134）及其唯一配体OX40L（CD252）作为一对重要的免疫辅助分子，通过传递共刺激信号，在T 细胞的活化、增殖和分化过程中起关键作用，参与多种生理反应

。目前，OX40/OX40L 轴已成为自身免疫性疾病的研究热点，其通过影响T 细胞功能，介导免疫应答调控，进而参与疾病进程，与系统性红斑狼疮、炎症性肠病和类风湿性关节炎等多种自身免疫性疾病的发病密切相关

。本文就近年来OX40/OX40L 轴与T 细胞亚群的平衡调控及OLP 发病之间潜在关系进行综述，以期为OLP 的免疫学机制的深入研究提供新的思路。

1 OX40/OX40L 轴概述

OX40 是一种相对分子质量约为50 kD 的Ⅰ型跨膜糖蛋白，由249 个氨基酸组成，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，基因位于人1 号染色体和小鼠4 号染色体上。初始T 细胞并不表达OX40，主要在活化的CD4

T 细胞上诱导性表达。当抗原刺激后，OX40 便迅速表达于活化的T 细胞表面，并在24 h 至4～5 d 达到高峰。此外，中性粒细胞、树突状细胞和上皮细胞等也可表达OX40

。

OX40L 是一种包含183 个氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白，是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族成员之一，相对分子质量约为34 kD，基因位于人和小鼠1 号染色体上。人OX40L 不仅表达于活化的B 细胞、巨噬细胞和成熟的树突状细胞等专职抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC），还表达于朗格汉斯细胞、内皮细细胞和平滑肌细胞等非专职APC 表面

。

OX40/OX40L 轴在传递共刺激信号中起关键作用，主要通过影响T 细胞的生物学功能介导免疫应答过程。OX40 与OX40L 通过特异性结合为T 细胞的活化提供必要的共刺激信号，一方面，促使CD4

T 细胞移行到淋巴结的B 滤泡区，促进生发中心形成及抗体产生；另一方面，可促使CD4

T 细胞等通过血液移行至炎症局部介导炎症过程。此外，组织中的OX40L+APC 在局部组织中介导CD4

T 细胞炎症反应

。

2 Th1、Th2、Th17 和Treg 的分化

Th1、Th2、Th17 和Treg 均由初始CD4

T 细胞分化而来，是机体免疫系统的重要组成部分

。细胞因子在CD4

T 细胞分化中起决定作用

。Th1 和Th2 是最早被描述的Th 亚群。活化的CD4

T 细胞在白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）的作用下向Th1 分化，主要产生干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2 和TNF-α，介导机体的细胞免疫。IL-4 是参与CD4

T 细胞向Th2 分化的关键因子，Th2 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 等细胞因子，促进体液免疫。正常状态下，Th1/Th2 处于动态平衡，但平衡一旦被打破，便会导致疾病的发生。

Th1/Th2 数量及表达失衡与OLP 的发病机制密切相关。Wang 等

证实，与正常组相比，OLP 患者外周血中的TNF-α 和IFN-γ 水平显著升高，而IL-4、IL-5 和IL-10 水平显著降低，miR-155 和miR-19a 分别靶向内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric ox-ide synthase, eNOS）和Toll 样受体-2（Toll-like recep-tor-2，TLR-2），协同诱导Th1/Th2失衡，增加了TNF-α和IFN-γ 的分泌，同时降低了IL-4、IL-5 和IL-10 的表达，导致OLP 风险升高。提示Th1/Th2 相关细胞因子分泌失衡对OLP 进程具有推动作用。在OLP病损中，Th1 可能与口腔上皮细胞的破坏有关，而Th2 与OLP 的糜烂型疾病进展相关

。此外，Wei 等

对41 例OLP 患者、14 例复发性阿弗他溃疡患者和14 例健康人唾液中的Th1/Th2 相关细胞因子分析发现，与健康对照组相比，OLP 患者唾液中的IL-6、IL-10、IFN-γ 以及IFN-γ/IL-4 明显升高。监测Th1/Th2 比例及其相关细胞因子的变化将有助于OLP 疾病状态判断和疗效评估。治疗方面，青蒿素及其衍生物因具有调节T 细胞活化、细胞因子释放和调节Th1/Th2 平衡等免疫调节作用而有望成为OLP 的候选药物

。

3 Th1/Th2、Th17/Treg 失衡参与OLP 发病过程

3.1 OLP 与Th1/Th2 失衡

Treg 和Th17 的分化调节机制不同于Th1 和Th2。CD

T 细胞在转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6 等的共同作用下，经STAT3 通路激活视黄酸相关孤儿受体-γτ（retinoid-related orphan receptor-γτ，ROR-γτ），最终分化为Th17，通过分泌IL-17、IL-21 和IL-22 等细胞因子发挥促炎作用。CD4

T 细胞在TGF-β 的作用下分化为Treg，该细胞通过分泌IL-4、IL-10 和TGF-β 等细胞因子发挥免疫抑制作用，维持机体免疫耐受。叉头框蛋白3（forkhead box protein 3，FOXP3）是Treg 细胞的重要转录因子。总之，不同Th 亚群行使不同的免疫功能，各亚群之间的平衡对维持机体正常免疫具有重要意义，失衡则会导致自身免疫性疾病的发生

。

2)使用饱和水装置(图4)对煤样进行加压饱水处理，期间每隔12 h将煤样取出称重，直至煤样质量不再增加，可认为煤样饱和，记录饱和水煤样的质量ms。

3.2 OLP 与Th17/Treg 失衡

OX40/OX40L 轴的功能障碍将可能导致Th1/Th2 及其相关细胞因子的失衡。当T 细胞第一信号激活时，OX40 迅速表达于T 细胞表面，与APC 上OX40L 结合后，提供第二信号，激活磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，AKT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和活化的T 细胞核因子等下游信号通路，促进T 细胞活化、增殖、分化和迁移

。Fouladi 等

研究表明，抑制OX40 的表达将导致IL-4、IL-10 和IFN-γ 水平下降，但Th1 分泌的IFN-γ与Th2 分泌的IL-4 比值却明显升高。Huang 等

发现，激活OX40/OX40L 轴通过调控下游PI3K/AKT和p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase，MAPK）信号通路，促进Th2、Th17 分化并抑制Th1 和Treg 的分化，导致IL-4、IL-5 和IL-13等Th2 类细胞因子表达增加；相反，抑制OX40/OX40L 轴，上述细胞和因子水平降低

。此外，阻断树突状细胞来源的外泌体上的OX40L，可抑制由外泌体介导的CD4

T 细胞增殖和向Th2 分化

。

因此，OX40/OX40L 可能通过调控Th1/Th2、Th17/Treg 及其细胞因子的平衡，造成促炎和抑炎的失衡，进而促进疾病炎症过程。

4 OX40/OX40L 轴参与调控Th1/Th2 和Th17/Treg平衡

4.1 OX40/OX40L 轴调控Th1/Th2 平衡

Th17 和Treg 的功能失调与免疫性疾病密切相关，其中Treg 在维持机体免疫自稳和预防自身免疫中发挥重要作用，Treg 的数量及表型影响了OLP发病

。胡文芸等

对12 例OLP 患者和13 例健康人外周血分析发现，OLP 组CD4+T 细胞中叉头框蛋白（forkhead box protein P3，FoxP3）和视黄酸相关孤儿核受体γτ（retinoid-related orphan nuclear re-ceptors γτ，RORγτ）ROR mRNA 的相对表达量均显著高于健康对照组，RORγt/FoxP3 mRNA 比值显著大于健康对照组，提示OLP 患者外周血中存在Th17 细胞占优势的Th17/Treg 失衡。Wang 等

研究显示，在糜烂性OLP 患者中，Th17 水平比网状型OLP 患者和健康人高得多，Th17 在糜烂型OLP 中占据主导作用。而Javvadi 等

研究发现，与Th17相比，在OLP 病变的炎症浸润中存在更多的FoxP3

Treg，认为FoxP3

Treg 在OLP 的发病机制中作用可能更突出。然而，FoxP3

Treg 细胞是一种异质性细胞群，包含抑制性和非抑制性两种细胞

。OLP 尽管存在Treg 细胞的大量浸润，但多为抑制功能缺陷的Treg 表型，缺乏对炎症的有效抑制作用，即使大量增加也不能控制疾病的进程，使OLP 病程呈持续性和慢性状态

。因此，在对Treg 分析时，不仅需要检测Treg 的数量及比例，还需要检测其表型。提升抑制性Treg 细胞比例或恢复Treg 细胞的抑制性可能成为治疗OLP 的潜在有效途径。

近年来研究表明

，共刺激分子可能参与促进和维持OLP 的病理过程，如CD40、CD86、PD-1/PD-L1 和PD-L2 等。Zhang 等

研究显示，共刺激分子B7-H1 对T 细胞免疫应答具有抑制作用，Toll样受体通过上调OLP 角质形成细胞上的B7-H1 能有效减缓CD4

T 细胞的免疫应答过程。共刺激分子在OLP 的进程中发挥了一定作用，通过介导T 细胞免疫应答参与OLP 的发病过程。

4.2 OX40/OX40L 轴调控Th17/Treg 平衡

加大纪律审查力度。以问题为导向，发现问题依纪依规查处，敢于动真碰硬，坚持有责必问、问责必严，典型案例坚持曝光过场，形成震慑。注重派驻与巡察工作无缝对接、同向发力，充分发挥巡察“利剑”和派驻“前哨”作用。累计接收信访件27件，查办线索11条，给予9人组织处理，给予3人党纪处分。

OX40/OX40L 轴可通过调节Th17/Treg 及相关细胞因子的水平，参与自身免疫性疾病的发生发展。研究发现在狼疮性肾炎小鼠模型中，产生IL-17 的T 细胞数量较健康对照组升高，且OX40 在产生IL-17 的T 细胞亚群中的表达也明显升高

。Yamaki 等

把效应记忆型CD4

T 细胞转移到曾接受抗OX40L 或抗IL-7 受体阻断单克隆抗体处理的淋巴细胞减少的小鼠体内，发现OX40 和IL-7 在CD4+T 细胞的稳态增殖中发挥着重要的协同作用，OX40 表达增加将导致分泌IL-17 的Th17 的扩增。而在OX40/OX40L 轴与Treg 的关系研究中，Jacquemin 等

证实，在系统性红斑狼疮患者中，OX40/OX40L 轴与Treg 细胞的功能障碍有关，激活OX40/OX40L 轴可抑制Treg 介导的抑制性功能。提示OX40/OX40L 轴可能通过促进Th17 的增殖和抑制Treg 功能来影响Th17/Treg 平衡，发挥促炎的作用。

The electric field at the gate–oxide and channel interface is assumed to be continuous in GSGCDMT-SON MOSFET, we have

5 OX40/OX40L 轴与OLP 的相关性

由表4可知，从中部烟叶化验结果看，3个参试品系糖碱比除GZ90中肥外均偏高，GZ90中肥的整体内在化学成分及糖碱比和氮碱比相对其他施氮水平和照组K326均较适宜、协调。从上部烟叶化验结果看，除K326低肥糖碱比偏高外，其他品种(系)不同施肥标准的内在化学成分及糖碱比和氮碱比均较适宜、协调。综合来看，3个参试品种(系)整体内在化学成分及糖碱比和氮碱比等均在中等施氮水平较适宜、协调。

共刺激分子OX40/OX40L 轴作为一条促炎信号通路，通过影响Th1/Th2 和Th17/Treg 平衡，参与多种自身免疫性疾病的发病。OX40/OX40L 轴能促进CD4

T 细胞向Th2 和Th17 的分化与增殖

，而Th2 和Th17 均可促进糜烂型OLP 的发生，推动疾 病 进 展

；OX40/OX40L 轴 能 抑 制Th1 的 分化

，但Th1 在OLP 中发挥破坏口腔上皮细胞的作用

，提示在OLP 发病过程中可能通过OX40/OX40L 轴的调控导致Th1 和Th2 交替发挥致病作用；在OLP 中存在大量抑制性功能缺陷的Treg 细胞

，而OX40/OX40L 轴具有阻断Treg 抑制功能的作用，提示OX40/OX40L 轴可能是诱导OLP 中非抑制性Treg 表型的重要途径

。

点评：这样的调研是及时的、急需的，这也是中国金融监管机构转变作风的开始。不难想见，更优化的金融机制正在酝酿。中国金融监管机构必须大兴调查研究之风，并通过调查研究让金融人增加对实体经济的真情实感。只有有了真情实感，金融才会心甘情愿地当好服务员，真正为实体经济服务。

此外，OX40/OX40L 轴还可能与外泌体调控OLP 炎症过程有关。研究表明，树突状细胞来源的外泌体通过OX40/OX40L 轴能显著促进T 细胞介导的炎症反应

，而OLP 患者血浆外泌体可通过调节T 细胞介导的炎症反应促进OLP 的进展，提示OX40/OX40L 轴调控OLP 中T 细胞介导的炎症过程可能部分由外泌体途径来实现

。基于此，笔者推测，OX40/OX40L 轴可能通过调控Th1/Th2 和Th17/Treg 及其分泌的细胞因子，介导免疫损伤参与OLP 的发病。然而，国内外尚缺乏OX40/OX40L轴在OLP 发病中作用机制的研究，仍有待进一步的研究证实。

6 总结与展望

综上所述，T 细胞的局部浸润是OLP 发病过程的关键，在OLP 中，Th1 可能参与口腔上皮细胞的破坏，而Th2 与OLP 的疾病进展相关，同时，抑制性功能缺陷的Treg 与OLP 的慢性病程有关，使Th17在Th17/Treg 平衡中占优势，促进OLP 的发生发展；OX40/OX40L 轴作为一对新型的免疫共刺激分子，是调控T 细胞免疫的重要途径之一，对于维持T 细胞的活化、增殖与分化至关重要，一方面，促使CD4

T 细胞移行到淋巴结的B 滤泡区，促进生发中心形成及抗体产生；另一方面，可促使CD4

T 细胞等通过血液移行至炎症局部介导炎症过程。通过探讨OX40/OX40L 轴与T 细胞亚群的平衡调控及OLP发病之间潜在关联，提示未来针对OX40/OX40L轴对OLP 中T 细胞调控机制开展大样本的临床和体内外实验研究，将有望为揭示OLP 的免疫学机制提供更多参考依据和新的思路。

Liu Y wrote and revised the article. Wang X revised the article. Zhang N collected the literature, and Zhang F re-viewed the article. All authors have read and approved the final manu-script submitted.

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