成人距骨骨软骨损伤的个性化治疗研究进展

距骨骨软骨损伤 (osteochondral lesions of the talus，OLTs) 定义为累及距骨关节软骨和软骨下骨的病变

。已被证明 55% 的慢性踝关节损伤

或 75% 的急性踝关节损伤和骨折会发展为 OLTs

。踝关节损伤时，胫距关节面撞击，使距骨软骨和软骨下骨板产生微骨折。距骨表面约60% 被关节软骨覆盖，关节软骨内部无血管分布，软骨损伤后缺乏自行修复能力，随着损伤的逐渐加重，会累及软骨下骨。虽然创伤是主要病因，但已有报道非创伤性因素，包括先天性因素、韧带松弛、自发性坏死、类固醇治疗、栓塞疾病和内分泌异常等

。

一、OLTs 的诊断

对有踝关节外伤史及慢性踝关节深部疼痛和肿胀者，因持续负重活动而加剧者要高度怀疑，还可能伴随脚踝僵硬、锁定、活动范围减少、虚弱和不稳定等。当踝关节完全屈曲时，用力按压距骨穹隆可引起深踝疼痛，如果病变位于很靠后的位置，则不能触摸病变。有时患者疼痛的部位可能与病变的位置不一致。医师应该同时进行前抽屉试验和标准的内翻动作，以检测踝关节外侧是否稳定。约 50% 的 OLTs 患者在 X 线片上常被漏诊

。MRI 与 CT 是诊断 OLTs 较普遍的影像学方法，并且研究发现二者较对方并没有明显优势

。MRI 对 OLTs 的敏感性为 0.96，特异性为 0.96，而 CT 的敏感性为 0.81，特异性为 0.99，MRI 较 CT 更具有评估软骨细节的优势，当OLTs 仅为软骨异常无软骨下囊肿时，CT 会出现漏诊情况

。当踝关节损伤早期仅骨髓水肿时，MRI 也能较 CT清楚地显示。但是 MRI 常常会高估 OLTs 病变的大小和直径

，而 CT 特异性更高，能更准确地定性软骨下骨病变和显示病变大小，病变的大小常常决定手术方式的选择，并且 CT 比 MRI 更好地显示伴发的骨赘和游离体，所以 CT 更有助于术前计划

。此外，与 MRI 相比，CT 具有更低的成本和更短的采集时间，但必须暴露在辐射下。尽管 CT 和 MRI 足以识别和评估已知或可疑的 OLTs，但72% 的患者仍要拍摄标准的 X 线片，以排除骨折和其它病变

。

y′z′=S31x2+S32xy+S33y2+(1+S34)yz+S35z2+S36zx+S37x+S38y+S39z+S40+o(h2)

二、OLTs 的治疗

OLTs 的治疗包括保守治疗和手术治疗。保守治疗多以制动、休息、口服抗炎镇痛药和物理治疗为主。手术大致分为替换和修复两类。病变较小的多采用修复性手术，一般为骨髓刺激 (bone marrow stimulation，BMS) 和逆行钻孔。病变较大或者修复性手术失败，可采用替代性手术，如同种异体骨软骨移植 (osteochondral allograft transplantation，OAT)、自体骨软骨移植 (autologous osteochondral transplantation，AOT) 和自体软骨细胞移植(autologous chondrocyte implantation，ACI) 等。

军需战备物资长期封闭式发展阻碍了军民一体化的推进，造成了标准不统一，管理水平不高，资源利用率低等现状。为缓解军需物资储备压力，提高对物资的管理效率和水平，构建一个军民融合式军需智慧仓储平台，积极整合军地资源与标准，充分利用地方先进的仓储技术，发挥了寓军于民、平战结合和转换灵活的保障优势，下一步应该继续推进军需保障在资源共享方面军民深度融合，实现军地双方效益性与保障性共赢的目标。

OAT 的基础是提供有活力的软骨细胞，新鲜同种异体骨软骨移植物较冷冻供体含有更多存活的软骨细胞。移植物软骨细胞活性的下降以及新生血供较差，可能导致 OAT失败率和翻修风险增加

，所以对供体来源有更高要求。

烹小鲜如治大国。一部雄壮曲折的齐国史，孔子闻韶为之“三月而不知肉味”；荀子在稷下学宫“三为祭酒，最为老师”；群贤毕至外，更有刀光剑影、泣血悲歌。“二桃杀三士”的故事家喻户晓，那个“好治宫室，聚狗马，奢侈，厚赋重刑”的齐景公，把晏子这朵苦口婆心的小鲜花儿衬托的光彩透亮。

虽然 AOT 和 OAT 治疗 OLTs 已经证明是成功的，但是应该考虑影像学损伤体积和损伤的真实体积或同移植物体积的差异。必要时都进行 MRI、CT 扫描，以帮助确定病变的大小，从而确定 AOT 或 OAT 是否是最合适的治疗方法并帮助术前规划。

(4) AOT：OAT 是用尸体供体标本替换缺损的骨软骨。该手术的优点是，大的病变可以通过一个单一的、高存活率的骨软骨移植物，在不存在供区发病率问题的情况下，进行一期手术治疗。对禁忌采集自体骨软骨的患者是有利的 (如：膝关节损伤史或需要 2 个以上的骨软骨柱者)。一项 OLTs 采用 OAT 手术研究显示

，93% 的患者疼痛和功能得到改善，满意率为 87%，术后 5 年生存率为88.7%，术后 10 年生存率为 81.3%。相关综述研究表明，同种异体移植物总存活率 86.6%，中期随访疗效满意

。OAT 和 AOT 都被报道有良好的临床疗效，二者术后移植物总存活率相近

。但是另一项 OLTs 治疗对比研究显示

，与 OAT 组相比，AOT 组术后具有更好的临床及MRI 结果；并且，OAT 组软骨磨损率、移植失败率及翻修手术率明显较高。说明即使 OAT 术后软骨细胞存活，但随着时间的推移更加容易退化。此外，OAT 宿主 - 移植物界面愈合具有挑战性。Ahmad 等

的研究发现，18.8%的同种异体移植患者需要对宿主 - 移植部不愈合进行翻修，而自体移植患者仅有 10% 需要翻修。但是，OAT 更适合被用于距骨肩部病变，在那里的 OLTs 采用 AOT 已经被证明有较差的结果

。Adams 等

评估了 14 例距骨肩部病变患者接受 OAT 治疗的结果，发现疼痛和功能结果有显著改善，成功率为 86%。

(5) 自体软骨细胞移植：ACI 通常适用于全层软骨缺损，但拥有完整的软骨下骨板，并且周围软骨边缘稳定的病变。ACI 是一种分期技术，通常在非手术治疗失败或微骨折后使用，可用作骨软骨移植技术的替代方案。首先，采集健康的软骨细胞 200～300 mg，然后培养 3～8 周，第二个过程就是把培养好的软骨细胞植入距骨的骨软骨病变中，并缝合一块自体骨膜瓣来覆盖缺损。基质诱导自体软骨细胞植入 (matrix-induced autologous chondrocyte implantation，MACI) 是第二代 ACI，它将细胞植入到可生物吸收的基质中。通过使用基质消除了骨膜的采集，并允许更均匀的细胞分布，减少缝线固定。Lenz 等通过平均长达 12 年的研究发现，MACI 移植术是治疗 OLTs 的一种可靠和安全的方法，长期疗效满意率高

。一项荟萃分析报告了 213 例接受 ACI / MACI 治疗 OLTs

，平均病变面积为 2.3 cm

，报告的成功率为 50%～100%，平均 89.9%。尽管许多研究已经发表了令人振奋的结果，但 ACI / MACI不适用于有大量骨丢失的病变，因为该手术需要稳定的骨床用于软骨细胞生长。又考虑到医疗成本和需要 2 次手术的要求以及该手术似乎并不比低强度手术更有效，所以不推荐 ACI / MACI 作为 OLTs 的首选治疗方案

。

(3) 自体骨软骨移植：AOT 是指从非负重部位 (优先是膝关节股骨外侧髁) 获取圆柱形骨软骨移植物，替换到距骨的病灶部位。这是因为它与距骨圆顶的轮廓相似，而且外侧髁承受的机械压力比膝关节内侧更小

。AOT 拥有短期至中期的良好的临床结果。有学者报告了 90% 的专业运动员和 87% 的非专业运动员，AOT 术后能够恢复到受伤前的活动水平

。同时也存在一些问题，如术后囊肿的形成、截骨术进入踝关节相关的发病率以及移植物因对齐不良而产生的压力。然而，目前的证据表明，无论是内侧还是外侧，都可以进行充分的截骨，软骨也可以愈合。Lamb 等

证明了人字形内踝截骨术，总体上改善了愈合和固定。Fansa 等

发现，移植物突起超过原有软骨水平 1.0 mm，移植物表面的接触压力便增加 7 倍。膝关节自体骨软骨柱供区会存在一些并发症。荟萃分析发现，915 例供区为膝关节的自体骨软骨柱移植，供区患病率 ＜ 6%

。移植一个或两个自体骨软骨柱具有相似的供体部位发病率，当需要三个骨柱时，这一发生率可能更高

。自体软骨移植物表面与天然组织结合不良、移植部位周围形成囊肿以及移植软骨恶化是 AOT 术后的潜在不良结果。然而，Savage-Elliott 等

的一系列研究表明，年龄的增长与囊肿患病率的增加有关，术后平均随访15 个月，囊肿形成的临床影响并不显著。目前研究报道了 AOT 术后短期和中期的良好临床结果，但是缺乏 AOT后的长期 (10 年以上) 研究。尽管 AOT 治疗 OLTs 的总体成功可能受到多种因素的限制，但文献证据表明，AOT 治疗 OLTs 的效果是肯定的，特别是对于无法通过其它形式治疗的大病灶。

(1) 骨髓刺激：BMS 是一种修复技术，旨在刺激骨髓间充质干细胞和生长因子从骨髓中释放，最终形成纤维软骨以填充缺损。国际专家小组认为 BMS 适合病灶直径 ＜10 mm，深度 ＜ 5 mm

，或者面积不超过 110 mm

。在BMS 过程中，所有不稳定的软骨和纤维组织都应该被完全移除，然后使用小直径钻头来穿透软骨下骨，深度可导致出血和脂肪滴释放，所开孔之间的距离为 3～5 mm，以减少对软骨下板的损伤。86.6% 的运动员患者在 BMS 术后效果良好或极佳，已能恢复比赛

。Chuckpaiwong 等

报道，病灶直径 ＞ 15 mm 的患者 BMS 术后失败率为 96.7%，而其直径 ＜ 15 mm 的患者获得 100% 的成功。Choi 等

研究发现 MRI 上显示病灶 ＞ 150 mm

使用 BMS 方法失败的风险明显增高。虽然 BMS 治疗 OLTs 在短中期取得了成功，但是长期临床表现并不乐观

。BMS 最终导致含有Ⅰ 型胶原纤维软骨形成，与含有 Ⅱ 型胶原的天然软骨相比，其弹性和耐磨性较差，因此存在退化的风险

。软骨下骨为关节软骨提供生物力学和生物学支持

，软骨下骨受损可能是纤维软骨恶化的部分原因。BMS 术后中期随访MRI 结果发现，修复的软骨表面损伤率高、不均匀以及修复软骨与相邻天然软骨不完全整合，这些也是纤维软骨修复组织在长期内退化和失效的原因

。

1.保守治疗：无论最终是否需要手术，保守治疗是大部分 OLTs 的首选治疗方法。2018 年相关国际会议就OLTs 保守治疗标准达成共识

：(1) 无症状病灶；(2) 偶然发现；(3) 非创伤性急性骨软骨损伤；(4) 年龄较大，踝功能较差；(5) 邻近关节关节炎的体征；(6) 骨骼不成熟的患者；若存在大型骨折碎片可急诊手术固定。保守治疗急性非移位性 OLTs 的最佳方案是 4～6 周的制动，及明显疼痛时口服非甾体类抗炎药

。目的是减少受损的软骨负重，以消除水肿，并减少滑液渗入微骨折裂缝中，减少骨坏死发生

。另一个目的是将细小的骨折碎片愈合到周围的骨头上

。矫形鞋垫利于踝关节受力适当分布，从而减少对病灶的压力。

Seo 等

对 142 例 OLTs 进行保守治疗，病灶平均宽度、长度和深度分别为 6.9 mm、9.4 mm 和 5.4 mm，平均5.7 年的随访，视觉模拟量表 (visual analog scale，VAS) 评分平均从 3.8 分降至 0.9 分 (

＜ 0.05)，踝关节功能恢复良好；接受影像学随访的 83 例患者中，83.2% 的病灶大小没有变化，10.8% 的病灶大小增加，并且 X 线片上未发现踝关节骨关节炎的进展。一项长达 14 年的长期随访研究显示

，病灶平均大小 1.4 cm

，经过保守治疗后，75%疼痛改善，13% 疼痛不变，13% 疼痛加重；但是有 38%由于持续性踝部疼痛导致运动活动减少。然而，一项荟萃分析发现，高达 55% 的 OLTs 未能通过保守治疗改善症状

。保守治疗效果是基于症状主诉，而不是基于 OLTs的生理愈合。保守治疗的目标是在轻微至中度疼痛的情况下恢复日常活动和运动，即使症状缓解，仍要注意应避免高强度运动

。

2.外科手术治疗：当患者接受保守治疗 3 个月，一般不超过 6 个月，并且治疗期间症状未见明显改善，可考虑手术治疗。进行外科治疗的决定受到许多因素的影响，其中最常见是患者的活动需求、病变大小、游离体 、年龄和慢性踝关节不稳定

。既往认为病灶直径 ＜ 15 mm 或面积 ＜ 150 mm

的 OLTs 可以选择修复性手术。若病灶面积较大或初次修复性手术失败，须行替代性手术治疗。如果有较大的松动骨块，可以选择使用螺钉将其固定在底层骨骼上

。

(2) 逆行钻孔：在稳定的 OLTs 病变中，拥有完整的软骨层是逆行钻孔技术实施的基础。逆行钻孔采用非跨关节入路，穿透坏死硬化区进行骨髓刺激和病灶清理，而不损伤软骨。伴有软骨下较大或较深囊肿病变时，可使用自体松质骨沿着逆行钻孔路径回填到病变部位

。68%～100% 的原发性 OLTs 患者获得了良好的结果

。Anders等

报道了 41 例 OLTs，采用逆行钻孔和自体松质骨移植治疗，平均随访 28 个月，与有软骨裂缝的患者相比，关节软骨完整覆盖的患者有更好的结果。逆行钻孔是治疗OLTs 伴有完整软骨表面的有效选择，但是该技术不推荐用于软骨表面缺损的病变

。

根据式（2）和式（3）对卷积和的时序定位，以及参与卷积的2个离散信号的有效时序作用范围，将时序参数的范围分5段讨论．

3.生物制剂：富血小板血浆 (platelet rich plasma，PRP)和骨髓抽吸浓缩物 (bone marrow aspirate concentrate，BMAC)生物制剂在治疗 OLTs 方面显示出良好的临床应用潜力。PRP 是一种自体血液产品，其血小板浓度至少是基准值的2 倍。血小板含有大量的生长因子和细胞因子，已被证明能诱导间充质干细胞增殖并促进组织愈合

。BMAC 通常通过从髂骨嵴抽取骨髓进行离心而产生

。BMAC 中含有多种生物活性细胞因子和间充质干细胞组成，间充质干细胞具有分化成软骨和成骨祖细胞的能力。BMAC 中还含有大量的白细胞介素-1 受体拮抗蛋白 (IL-1Ra)，它们是主要的抗炎细胞因子

。这些细胞因子及细胞一起可以为新软骨的修复和沉积创造有利的环境。这种新软骨与单纯微骨折产生的软骨相比更类似于天然软骨

。

时域波形是观测导航信号标称失真细节特征的最佳评估手段，通过接收信号波形分析可以有效、快捷地判断信号失真类型并计算失真参数.卫星导航信号到达接收系统后，虽然信号功率得到了大幅度提升，但仍然不能解除噪声对时域波形的影响.假设空间噪声为高斯白噪声，民用导航信号具有严格的周期性，在获得基带信号波形后，将多个伪码周期信号进行累加平均运算，令累加次数为N，民用信号功率增加为N2倍，噪声功率上升为N倍，可得累加平均后基带信号信噪比提升分贝数为：

这两种疗法可以单独应用，也可以作为手术的辅助手段。最新综述表明

，PRP 对软骨修复的积极作用，改善关节功能，并减少 OLTs 患者的疼痛，并且 PRP 注射配合BMS 或软骨移植比只接受 PRP 注射临床效果更好。但是在 Guney 等

的研究中，虽然肯定了 PRP 的疗效，但发现随着时间的推移，踝关节功能有下降趋势，疼痛有加重趋势，这可能表明 PRP 对软骨愈合的益处具有短期性。BMAC 也面临着相同的质疑

。目前 BMAC 和 PRP 的治疗局限包括修复的持久性和修复或再生软骨的质量

。需要更严格的对比研究来验证 BMAC 和 PRP 治疗 OLTs 的有效性和标准的制备技术以及长期疗效。在确定 PRP 和BMAC 疗法的应用和目标人群之前，应慎用该疗法。

总之，OLTs 往往导致踝关节的深处疼痛、肿胀，对患者的生活和工作产生严重影响，所以要积极干预。在诊治过程中要注重病史、体征、查体并结合 MRI 或者 CT 检查才能做出明确诊断。目前 OLTs 的治疗是一个挑战。保守治疗主要针对轻中度疼痛的 OLTs 患者，即使治疗后疼痛缓解，相当一部分患者仍无法进行剧烈活动。保守治疗的疗效并不稳定，不同研究甚至出现相反的结果，并且对这种治疗的长期成功知之甚少。由于保守治疗的病灶大多处于持续发展阶段，所以该疗法无法有效阻止病灶的扩大。或许保守治疗仅对于高龄及活动要求低的患者可以作为终极方案。目前 BMS 技术是针对小型 OLTs 应用最多、相对简单的手段，短中期疗效显著，成本也低。但存在术后纤维软骨修复组织变性、强度不足以及长期恶化的问题。对于病灶较大或者 BMS 治疗失败的 OLTs，AOT 和OAT 是主要选择，二者临床疗效相似。但是 AOT 需要考虑供区并发症的问题，特别是对于特大病灶。虽然 OAT不存在供区并发症，但是想拥有术后好的临床表现和生存率，就需要新鲜的移植物，这对供体来源要求更高，并增加了医疗成本。但是 OAT 较 AOT 更适合距骨非肩部的骨软骨损伤。BMAC 和 PRP 是很有希望的治疗方法，将BMAC 和 PRP 作为辅助方法能弥补 BMS 术后纤维软骨修复组织强度不足及 AOT 和 OAT 移植物与宿主结合不完善的缺点。ACI / MACI 也适用于大病灶的 OLTs，并为治疗OLTs 提供了新的可靠方案，也是新的研究方向，目前因其医疗成本及复杂的程序，使得 ACI / MACI 没有成为临床医师治疗 OLTs 首先考虑的方案。修复和替代方案仍是目前治疗 OLTs 的主流。依据患者的症状、病变大小、形态、可固定性碎片的存在等，多种治疗方案相结合也是一种趋势。在病变特征和患者需求的指导下，个性化治疗是OLTs 管理的主导思路。

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