空腹血糖与TG/HDL-C对非糖尿病患者并发COVID-19的预测价值研究

韩 拓，王 兰，李 盈，张春艳，刘欣源，张 岩，郭 瑄，王聪霞，周 静

(1.西安交通大学第二附属医院心血管内科，西安 710004；2.西安市第一人民医院心血管内科，西安 710002；3.延安大学附属医院东关分院心血管内科，陕西延安 716000)

自新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情暴发以来，全球已累计确诊病例4.3亿，累计死亡病例590万。糖尿病与高血糖是COVID-19患者预后不良的重要危险因素[1-2]。此外有报道COVID-19患者还存在显著血脂异常，其血清总胆固醇(cholesterol, CHO)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)及 高 密 度 脂 蛋白 胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)普遍减低[3]，并且与疾病严重程度以及白细胞介素(interleukin, IL)-6，C反应蛋白(CRP)等炎症指标升高相关[3-4]。三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇(TG/HDL-C)比值能够反映机体胰岛素抵抗程度，与动脉粥样硬化、糖尿病等密切相关[5]。最新研究表明，TG/HDL-C升高还与COVID-19疾病严重程度和死亡相关，是临床不良结局的独立预测因子[6-7]。然而，TG/HDL-C在普通健康人群，特别是对非糖尿病患者并发COVID-19的预测价值目前尚未见报道。本研究连续收集西安疫情期间西安市第四医院收治的COVID-19患者的临床资料，通过倾向性评分匹配西安交通大学第二附属医院同期健康体检者，比较组间临床特征与实验室指标，探究空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)与TG/HDL-C对非糖尿病患者并发COVID-19的预测价值，从而为普通健康人群中COVID-19感染风险评估与筛查提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 连续收集2021年12月～2022年1月西安市第四医院航天院区收治的COVID-19患者45例。纳入标准：①经新型冠状病毒核酸检测阳性并符合《新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案(第六版)》诊断标准[8]；②人口学资料、疫苗接种史、血浆生化与影像学检查、临床诊治与结局等资料完整。排除标准：①并发糖尿病或正在接受口服降糖药、胰岛素注射治疗者；②缺乏入院FBG或血脂检测结果。最终纳入39例COVID-19患者，中位年龄29.0 (20.0, 49.0)岁，男性24例(61.5%)，平均体重指数(body mass index, BMI) 23.3±3.55 kg/m2。健康对照组来自西安交通大学第二附属医院同期健康体检者，根据年龄、性别与BMI进行倾向性评分匹配(R软件Matchit包)，设置两组间匹配比例为1∶1，卡钳值=0.02。最终匹配到既往无基础疾病史的34例健康体检者，中位年龄30.5 (26.0, 48.0)岁，男 性21例(61.8%)，平 均BMI为23.9±2.95 kg/m2。两组间性别、年龄及BMI比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。本研究已获西安交通大学第二附属医院伦理委员会审批(2022202)，患者信息已经脱敏化处理，不涉及个人隐私，豁免知情同意。

1.2 仪器与试剂 血液自动分析仪(Sysmex, XN-9000)，全自动生化分析仪(贝克曼, AU5800)，新型冠状病毒核酸检测试剂盒(湖南圣湘生物科技股份有限公司)。

1.3 方法 采集COVID-19患者入院次日、健康对照组体检当天清晨空腹静脉血 5 ml (EDAT或肝素 抗 凝)，3 000 r/min离 心10 min取 上 层 血 浆，全自动血液/生化分析仪检测血细胞、血浆生化指标，葡萄糖氧化酶法检测FBG水平。患者入院后连续多日采集鼻咽拭子行聚合酶链式反应检测新型冠状病毒核酸转阴情况。TG/HDL-C=TG (mmol/L)/HDL-C (mmol/L)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件包进行数据统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距) [Q (Q1,Q3)]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU非参数检验；计数资料以率或百分比[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。二元Logistic回归分析COVID-19感染相关因素；受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲 线 用于评价指标预测价值。所有绘图均基于Graph Pad Prism 8.0软件完成。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19患者整体临床特征 最终共纳入39例COVD-19患者，其中30例为轻型，男性22例(73.3%)，中位年龄30.5 (19.0，41.0)岁，平均BMI为23.5±3.78 kg/m2；9例普通型患者，男性2例(22.2%)，中位年龄41.8 (29.5, 53.5)岁，平均BMI为22.7±2.78 kg/m2。普通型患者较轻型患者男性比例较低、年龄偏大，差异均有统计学意义(P=0.015, 0.028)；两组患者BMI比较差异无统计学意义(t=0.590,P＞0.05)。除2例未接种和3例仅接种单剂新冠疫苗外，其余患者均在至少4～6月前完成2剂灭活病毒疫苗或3剂重组腺病毒载体疫苗接种，其中2例患者发病1月前接种过第三剂灭活病毒疫苗加强针。

除外6例无症状感染者，COVID-19患者常见临床症状包括发热(23.1%)、咳嗽/咳痰(35.9%)、咽痛(33.3%)，少数患者还可出现鼻塞/流涕、乏力/肌肉酸痛、呼吸困难等。绝大部分患者给予中药如清肺排毒汤治疗，9例普通型患者均遵医嘱行俯卧位通气＞12h/天，8例患者给予皮下注射低分子肝素抗凝。4例患者入院心电图存在ST段压低、T波低平或倒置等异常改变，9例普通型患者胸部CT均呈现病毒性肺炎改变。平均住院时长为17.0 (15.0,22.0)天，患者临床预后较好。

2.2 COVID-19患者与健康对照实验室指标比较 见表1。COVID-19患者入院时血小板计数(189.9±53.0)×109/L，淋巴 细 胞 计数(1.51±0.79)×109/L与血尿素氮水平(3.83±0.91 mmol/L)，相较健康对照组[ (217.0±62.2）×109/L,（1.83±0.57）×109/L, 4.86±1.03mmol/L)]降低，差异具有统计学意义(t=2.007, 1.991.4.537, 均P＜0.05)。此外，COVID-19患 者 入 院 时FBG(4.30±0.47 mmol/L)与HDL-C[1.07(0.86, 1.30) mmol/L] 较 健 康 对 照 组[5.15±0.70 mmol/L, 2.24(1.77, 3.05) mmol/L]显 著降低，差异具有统计学意义(t=6.277,P＜0.001;Z=-6.026,P＜0.001)；而LDL-C[2.40(1.81, 2.91)mmol/L]与TG/HDL-C [0.91 (0.54, 1.52)]较健康对照组[1.11 (0.99, 1.30) mmol/L, 0.54 (0.33, 0.90)]显 著升高，差异具有统计学意义(Z=-6.271, -2.801, 均P＜0.001)。

表1 COVID-19患者与健康对照实验室指标比较 [(±s)或Q, (Q1, Q3)]

表1 COVID-19患者与健康对照实验室指标比较 [(±s)或Q, (Q1, Q3)]

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2.3 COVID-19感染危险因素Logistic回归分析 见表2。二元Logistic回归分析显示，校正性别、年龄、BMI，血小板计数、清蛋白与尿素氮后，入院时FBG可能是COVID-19发病的独立保护因素(OR：0.020, 95%CI：0.003～0.150，P＜0.001)，而TG/HDL-C则是COVID-19感染的独立危险因素(OR：4.802, 95% CI: 1.249～18.460,P=0.022)。

表2 Logistic回归分析FBG及TG/HDL-C与COVID-19发病风险

2.4 ROC曲线预测 见图1。以入院时FBG和TG/HDL-C为检验变量，以感染COVID-19为状态变量绘制ROC曲线，分析结果显示曲线下面积(AUC)分别为0.871和0.708，二者联合诊断时AUC为0.895。其 中FBG以4.46 mmol/L为 最 佳 临 界 值时，敏感度和特异度分别为76.9%，91.2%；TG/HDL-C最佳临界值为0.782，敏感度和特异度分别为63.6%，70.4%。

图1 ROC曲线分析FBG与TG/HDL-C对COVID-19发病预测价值

3 讨论

研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)并发COVID-19患者院内死亡率较非糖尿病患者显著升高(7.8% vs 2.7%, HR 1.49)，而入院时血糖控制良好(3.9～10.0 mmol/L)的患者较血糖控制不佳(＞10.0mmol/L)者死亡率明显降低[1]。此外，无论是否并发有糖尿病，入院时FBG升高(FBG≥6.1mmol/L)与SARS-CoV-2病毒RNA阳性持续时间、临床分型、胸部CT影像改变、炎症指标及CD8+ T细胞数量等相关，是病毒脱落时间延长的独立预测因子[2]。本研究则发现，非糖尿病患者中轻型和普通型COVID-19患者入院时FBG较健康对照组明显降低，入院时较高的FBG可能是非糖尿病普通健康人群COVID-19感染的保护因素。这与ZHU等[9]人的研究结果基本一致，即非糖尿病COVID-19患者中FBG与进展为危重症之间存在J型曲线关系，最适血糖范围应在4.74～5.78mmol/L；当入院时FBG＜4.74 mmol/L时，患者出现危重症的风险将 增 加25.33倍(95% CI: 2.77～231.64)。此外有研究表明，COVID-19患者无论是否并发糖尿病，糖化血红蛋白过高或过低都与全因死亡率和复合终点事件增加相关[10]。这些结果再次强调了在COVID-19患者临床治疗过程中对于血糖的监测和管理的重要性，并且不仅要关注高血糖状态，更要警惕低血糖的发生。血糖偏低人群感染COVID-19的风险会相应升高，这可能与其自身营养状态和免疫抵抗较差有关。

同时，本研究还发现COVID-19患者中血清HDLC降低，LDL-C与TG/HDL-C显著升高。Logistic回归分析显示，TG/HDL-C升高可能是COVID-19感染的独立危险因素。有报道SARS-CoV-2可直接感染肝细胞，引起肝脏损害，包括转氨酶升高、清蛋白减低等，并伴有肝细胞线粒体水肿、内质网扩张及糖原沉积减少等病理性改变[11-12]。肝脏是许多载脂蛋白合成和分泌的主要场所，这可能部分解释了COVID-19相关研究中观察到的患者所出现的血脂异常情况[4]。此外，HDL-C降低还与COVID-19疾病严重程度有关，并且与不良结局事件风险增加显著相关[3]。研究发现，B族I型清道夫受体(scavenger receptor class B type 1, SR-B1)是SARSCoV-2病毒入侵细胞的辅助受体。SARS-CoV-2病毒刺突蛋白能够与HDL结合，后者作为刺突蛋白和细胞膜表面SR-B1受体结合的“桥梁”，促进病毒对细胞的黏附和入侵[13]。而较高浓度的HDL则可能通过与SARS-CoV-2竞争性结合SR-B1受体，干扰病毒入侵从而起到保护作用[14]。HDL实际上是一类7～14 nm大小、密度较高的载脂蛋白的统称，除参与循环中胆固醇向肝脏的逆向转运和清除外，还具有抗炎、抗氧化等作用[14]。因此，TG/HDL-C能够很好地反映机体慢性炎症及胰岛素抵抗程度，与动脉粥样硬化、糖尿病等密切相关[5]。TG/HDL-C升高不仅与COVID-19患者疾病严重程度和死亡相关[6-7]，并且能较好地预测COVID-19的发病风险。

本研究存在一定的局限性。首先，研究样本量较少，且均为轻型和普通型患者，缺乏患者院外随访结果，因FBG和TG/HDL-C与COVID-19疾病严重程度及长期预后之间相关性仍有待研究。其次，研究对象仅局限于非糖尿病年轻群体，结论外推时需谨慎。综上，本研究纳入西安地区COVID-19患者临床资料，发现非糖尿病患者入院FBG与HDLC降低，LDL-C与TG/HDL-C升高。FBG降低与T G/HDL-C升高可能是非糖尿病患者并发COVID-19的危险因素，具有较好的发病预测价值。因此，COVID-19患者应做好血糖和血脂的监测和管理，有助于危险因素的早期识别和改善预后。