运动防治肥胖合并高尿酸血症患者研究现状与展望

薛政昊,陈德明

HUA是一种慢性代谢性疾病，其原因是机体内UA排泄量降低，嘌呤代谢紊乱，使得机体UA水平不断上升，最终导致尿酸结晶盐沉淀在心血管、肾脏及关节等部位，严重危害健康。HUA的临床诊断标准为：男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L。根据2020年美国风湿病学会发布的《痛风管理指南》中统计结果显示，临床上对HUA的治疗以药物和物理疗法为主，但效果不佳。随着康复医学的发展以及针对各种慢性疾病的运动处方相继提出，通过运动疗法干预慢性病治疗，已逐渐开始应用于临床，并取得了良好的防治效果，成为近年来HUA领域研究的一个新热点。但运动对UA代谢的相关机制尚未在实验研究中揭示。

HUA的高患病率也逐渐发展为各国共同面临的重大公共健康问题。据NHANES(2007—2016)的数据，美国男性HUA患病率为20.2%，而女性为20.0%。中国的形势也不容乐观，2019年《高尿酸血症和痛风诊疗指南》调查显示，患病率为13.3%，患者人数超过1.6亿人，并以每年9.7%的增长率急速增加，预计到2030年将达到3.5亿人。同时HUA与肥胖呈现极高的关联性，据统计超过50%HUA患者中BMI≥25 kg/m。与患有单一慢性疾病的患者相比，多种慢性病并存往往对患者的身体功能产生更严重的影响，残疾和死亡的风险均显著增加，这对我国的大众健康管理与健康促进工作提出了很大挑战。因此，对于肥胖合并HUA患者治疗方案的完善以及机制的深入研究已经刻不容缓。

1 肥胖与HUA的关系

1.1 肥胖增加HUA患病率

肥胖是由BMI定义反映的一系列异质性疾病，并与包括HUA在内的多种并发症相关。二者在共病率上具有很大程度的相关性，根据2018年一项meta分析显示，与BMI<30 kg/m的人群相比，肥胖患者(BMI≥30 kg/m)患HUA风险是正常人两倍。同时在相关指标方面肥胖与HUA也表现出很大程度关联性，根据梅彩霞(2019)通过对血清尿酸(SUA)水平与HUA患病率进行差异对比得出，肥胖范畴人群中HUA患病率占比59.96%。Juraschek(2017)对1988-1994年和2007-2010年美国HUA患者的大数据统计显示，高BMI人群的HUA患病率比正常BMI人群高48%。安亚琼(2016)证明，HUA组BMI及腰围大于非HUA组，UA浓度与BMI及腰围呈正相关。可见，肥胖明显增加高尿酸血症的患病率。

1.2 肥胖与HUA关联机制

尽管肥胖和HUA代谢之间的联系机制尚不清楚，但大量研究均指向肥胖与HUA具有相互促进影响的关联性。

1.2.1 肥胖增加UA合成 研究证实，肥胖是HUA的独立危险因子。由于肥胖患者每日能量摄入高于正常人，为嘌呤合成提供了充足的能量来源，从而导致UA合成进一步增加。此外，肥胖患者普遍存在较高的内脏脂肪，内脏脂肪的堆积会使人体内游离脂肪酸水平升高，从而导致NADP-NADPH所介导的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸合成通路的功能亢进，进一步增加UA生成量，最终诱发HUA。

1.2.2 肥胖减少UA排泄 肥胖患者的胰岛素抵抗也是导致HUA的一个重要因素。根据Ben-Dov(2019)在关于胰岛素抵抗和肾钠重吸收的关系的研究中得出，肥胖会加重胰岛素抵抗，刺激肾脏近曲小管细胞表面Na-H泵活性，从而影响尿液的再吸收，导致水钠潴留以及尿液酸化。尿液酸化则进一步影响UA阴离子交换体将有机酸阴离子转移至肾小管，再将UA转运至肾小管上皮细胞中，导致肾脏对UA的再吸收增加，减少UA排泄。

1.2.3 UA加速脂肪因子合成 UA能直接影响脂肪细胞，从而导致肥胖症的进一步恶化。Gutierrez-Repiso(2020)在相关研究中发现，由于阴离子转运体尿酸盐转运蛋白1(Universal Asynchronous Receiver/Transmitter 1，URAT-1)作为UA进入细胞内的转运载体，不仅在肾小管和血管内皮细胞中表达，而且在脂肪细胞中也有较高的表达。而HUA患者体内过高的UA水平，会进一步降低脂蛋白酶活性，影响脂质代谢，加速脂肪细胞因子合成，影响脂肪细胞的分布，导致肥胖的进一步加重(见图1)。

注：根据伊尔潘江·库尔班《肥胖与高尿酸血症相关性及肥胖合并高尿酸血症的外科治疗进展》总结归纳得出图1 肥胖与高尿酸血症之间的相互作用机制图

研究证实了肥胖与HUA之间有很大程度相关性，同时在机制方面展现出相互促进的关系。出现这种情况主要原因：一方面，由于肥胖患者体内自身内脏脂肪过高，加上每日过多的热量摄入会促进体内UA合成增加，造成的胰岛素抵抗，从而进一步减少尿液中UA的排泄，增加HUA患病风险。另一方面，由于HUA患者体内UA水平过高，使得患者体内脂肪细胞因子合成增多、脂肪细胞氧化应激反应加重、胰岛素敏感性降低，增加肥胖患病风险。

2 运动与HUA、肥胖的关系

当前研究更多为通过运动干预肥胖患者或HUA患者其中某一类慢性病的影响研究，虽然有部分研究探讨了SUA水平或血脂相关指标的水平变化的关系，但并未有研究明确采用肥胖合并HUA患者进行运动干预。因此，本文分别对运动干预肥胖患者以及运动干预HUA患者进行总结并探寻二者的关联性以及可能的机制。通过对大量研究结论的整理与对比发现，通过运动干预肥胖合并HUA患者，可明显改善与疾病相关的生活方式，加快身体代谢，促进健康。

2.1 运动对HUA的影响

目前国内外关于运动防治HUA领域的受试人群主要以40～60岁男性为主，干预手段主要采取中等强度的有氧运动，部分学者还采用民族传统体育项目进行辅助训练，如：太极拳和八段锦等。

2.1.1 有氧运动对HUA的影响 目前，有氧运动对HUA患者的益处已得到广泛的认可。通过对比研究发现(见表1)，有氧运动可以显著降低HUA患者SUA水平以及HUA急性发作率，且中等强度有氧运动对于降低HUA患者SUA水平更为显著。Yuan在进一步研究中发现受试者体内SUA在下降的同时，血清磷含量明显增加，推测受试者体内SUA水平降低是通过增加血清磷含量，进而减少血清ATP及其代谢物实现的。

表1 有氧运动对HUA的影响表

苗晶晶在研究中推测，运动诱发HUA急性发作的原因可能是由于高强度有氧运动会引起体内糖酵解加剧、血液酸碱度降低、过度出汗、脱水和三磷酸腺苷过度降解等情况出现，导致血液中UA水平急剧升高，UA溶解度进一步下降，诱发急性发作。与此同时但对于不同年龄段、不同性别以及合并不同慢性病的HUA患者，负荷的具体选择还有待于进一步研究和完善。

2.1.2 力量训练以及联合运动对HUA的影响 关于力量训练对于HUA患者的影响仍存在争议，研究结果呈现出显著差异性。推测出现这种情况的原因可能是由于早期出于安全的考虑，多数采用健康人群或运动员作为干预研究对象。因为相比于HUA患者，健全人并没有UA循环障碍等问题存在，因此SUA代谢情况并不一样，从而造成结果的差异。随着理论研究的进一步深入，有研究发现力量训练之所以会引发UA水平上升是由于大强度力量训练时会加速嘌呤核苷酸降解，加快机体乳酸生成，而乳酸的生成过多则会在一定程度上会影响UA排泄。因此，低于乳酸阈强度的力量训练干预更为适合HUA患者(见表2)。关于力量训练对于HUA患者的影响仍存在争议，研究结果呈现出显著差异性。推测出现这种情况的原因可能是由于早期出于安全的考虑，多数采用健康人群或运动员作为干预研究对象。因为相比于HUA患者，健全人并没有UA循环障碍等问题存在，因此SUA代谢情况并不一样，从而造成结果的差异。随着理论研究的进一步深入，有研究发现力量训练之所以会引发UA水平上升是由于大强度力量训练时会加速嘌呤核苷酸降解，加快机体乳酸生成，而乳酸的生成过多则会在一定程度上会影响UA排泄。因此，低于乳酸阈强度的力量训练干预更为适合HUA患者。

表2 力量训练、联合运动对HUA的影响表

2.2 运动对肥胖的影响

2.2.1 有氧运动对肥胖的影响 诸多研究证实有氧运动能有效地改善不同程度肥胖症。有氧运动可以促进人体对葡萄糖的吸收，抑制过剩血糖向脂肪转化的过程，同时限制脂肪水解限速酶的活性，提高脂肪水解速度，从而加快脂肪分解。表3可见，由于肥胖患者日常摄入较大，过量摄入会导致血糖升高，引起胰岛素分泌增多，如果血糖持续上升，则会导致胰岛素的生物效应下降，机体对胰岛素抗脂解反应不灵敏。因此，肥胖患者往往会伴随胰岛素抵抗的出现。晋娜研究中表明，有氧运动不仅可以降低肥胖患者的体重，还可以改善脂代谢水平、空腹胰岛素、胰岛素敏感性等，这也间接提示了有氧运动对胰岛素受体和受体后作用机制的影响。

表3 有氧运动对HUA的影响表

2.2.2 力量训练以及联合运动对肥胖的影响 研究结果表明(见表4)有氧运动、抗阻运动以及有氧联合抗阻训练三种方式均可有效降低肥胖患者的体脂率、降低体重、改善炎症。但不同的运动模式，对肥胖症患者的效果不同。有氧运动在减肥和降脂等方面具有更大的优势，但抗阻运动在增强机体代谢率、增强肌肉氧化脂肪能力、改善慢性炎症等方面更具优势。此外，与有氧运动相比，力量训练对肥胖患者减肥和改善慢性炎症具有更好的持久性，也有助于避免因停止运动而引起的反弹。与单一运动组相比，联合运动在降低体脂率、腰围、BMI和炎症等方面的效果改善更明显。

表4 力量训练、联合运动对肥胖的影响表

3 高尿酸血症、肥胖、运动与氧化应激的关系

氧化应激(Oxidative Stress, OS)是指机体或细胞中过量的氧自由基，超过机体本身抗氧化防御系统的清除能力，引起自由基、活性氧和抗氧化剂之间失衡，从而引起氧化应激。

3.1 HUA与氧化应激

3.2 肥胖与氧化应激

人类的肥胖也被认为是一种慢性氧化应激，会损害机体的各项生理功能，引发各种疾病。多数研究也证实肥胖与体内过高的氧化应激密切相关。Vincent通过对比1975至2006年间发表的所有关于超重和肥胖人群氧化应激生物标志物的文章，评估了在静息条件下超重和肥胖人群中氧化应激生物标志物以及采取各种干预措施后的氧化应激生物标志物，结果表明肥胖使年轻人、老年人和临床人群的氧化应激升高，具体表现为脂质过氧化(丙二醛、氢过氧化物、4- 羟基壬烯醛、异丙烷、共轭二烯)或蛋白氧化(8- 羟基脱氧鸟苷)升高。脂质过氧化则与多种肥胖指标和低系统性抗氧化防御有关，同时研究发现通过适当的运动干预可以有效减少脂肪体积达到改善过高氧化应激水平的作用。

3.3 运动与氧化应激的关系

3.3.1 有氧运动与氧化应激 相关研究表明(见表5)，在经过一段时间有氧运动干预后受试者体内MDA浓度显著降低，表明有氧运动可以有效改善机体氧化应激水平。郭海英在对大鼠进行 90 分钟有氧运动后发现，肾脏组织中脂质过氧化产物在运动后即刻上升最明显，并在随后 6 小时逐渐下降，而 SOD 和 GSH-Px 的活性在运动后呈逐步上升趋势，因此，有氧运动可通过提升抗氧化酶表达对抗氧化应激。

表5 有氧运动对氧化应激指标的影响表

3.3.2 抗阻运动与氧化应激 力量训练对于降低肥胖合并HUA患者体内氧化应激水平也具有显著作用。长期力量训练的效果类似于长期有氧运动，长期的力量训练同样可以提高机体的抗氧化能力。

研究结果表明(见表6)，受试者运动表现明显提高，机体总抗氧化参数显著提升，这表明力量训练对提高机体抗氧化能力有明显影响，而抗氧化能力的提高对于肥胖合并HUA患者降低体内过高的氧化应激水平也有很好的效果。随着人们对于慢性病的进一步探索发现，联合运动对于大多数慢性病患者体内氧化应激水平的降低效果更佳。

表6 抗阻运动对氧化应激指标的影响表

4 研究展望

4.1 增加肥胖合并HUA力量运动干预的实证研究

大量实验研究表明，运动干预对于单一性HUA以及单一性肥胖患者均有很好的疗效，但对于肥胖合并HUA的多重慢性病患者的运动干预方案还缺少相应的实验研究以及理论基础。有氧运动在肥胖合并HUA患者运动干预中的益处已得到共识，有氧运动能有效改善体重、体脂率、SUA水平等指标，因此国内外在运动干预方式上的选择也多以有氧运动为主。

但力量训练对于肥胖合并HUA患者的疗效还存在争议，特别是在降低UA水平方面。推测出现这样的原因可能是：一方面传统的力量训练强度会加速嘌呤核苷酸降解，加快机体乳酸生成，从而影响UA排泄；另一方面或许是出于安全考虑，国内外早期多数采取大强度力量训练的研究并没有选择HUA患者作为受试者，而是采用了健康人群或者运动员，但由于健康人本身的UA代谢是正常的，并没有UA代谢障碍等问题，从而可能引起实验结果的差异性。

但毋庸置疑的是制定不进行力量训练的运动处方与大多数多重慢性病的干预方案是违背的，人体长期处在高UA状态下会使得肌肉质量下降，肌肉质量下降则会对能量消耗和UA代谢进一步产生不利的影响。随着研究的进一步深入，有部分研究表明不超过无氧阈强度的力量训练并不会引起黄嘌呤核苷酸的降解，从而不会对 HUA患者的UA代谢产生影响。因此，可以选择利用快速力量训练的低负荷、短时间、低乳酸生成等特性，从而避免传统力量训练的副作用，替代传统力量训练，可以对运动干预HUA代谢方案的进一步完善提供新的思路和方向。这一点在李阔弟实验中也得到证实，但由于该实验中只设置了联合实验组及对照组，并未对有氧运动以及快速力量训练进行分组，因此，无法区分有氧运动和快速力量训练单一运动对HUA患者的具体影响。

因此，在后续的研究中应进一步增加肥胖合并HUA力量运动干预的实证研究，探寻更适用于肥胖合并HUA患者的运动处方。

4.2 丰富运动干预对UA水平变化及氧化应激影响的效果及机制研究

UA在正常范围内往往表现出抗氧化特性，由于其在体内含量较高，也被认为是体内最重要的抗氧化剂之一。但当UA值超出正常范围时，抗氧化功能消失，向促氧化转变，使体内氧化应激水平加剧。但目前的研究关于HUA状态下UA是否会丧失原有功能从抗氧化剂作用转变为促氧化剂作用仍存在争议，尚需大量实验证实。但通过总结以往研究我们可以推测，肥胖合并HUA患者如果进行短时间的大强度运动后会导致骨骼肌耗氧量急剧增加从而引起ROS产生增多，容易造成氧化应激损伤的发生，而且也不利于患者UA的代谢。

总的来说进行有氧和力量训练都可以降低患者的氧化应激水平，但对于不同形式运动对肥胖合并HUA患者氧化应激水平的影响尚存在争议，还需要一定量的研究加以证实。但可以肯定的是，长时间运动可以促进人体的运动性适应，增加SOD、GSH-Px等抗氧化酶的活性与表达，从而在一定程度上避免了氧化损伤发生和疾病的进展。这一观点被许多学者认同，Mari-Carmen的研究表明，运动本身就是一种抗氧化剂，运动中产生的ROS不仅不会引起机体的氧化损伤，它还可以作为一种信号传导因子，参与基因的表达和调节，激活部分氧化还原反应的信号通路和下游的转录因子，调节抗氧化酶的基因表达，从而促进多种抗氧化酶的活性，清除体内自由基，减少组织细胞的氧化损伤。但目前尚不清楚氧化应激是否为致肥胖以及HUA产生的原因，因为当前研究所采用指标均来自于氧化应激的生物标志物，而非实时测量，因此缺乏对氧化应激的高度特异性或生理学评估。随着对氧化应激在疾病中的作用和干预肥胖以及HUA的机制研究，确定最合适和最准确的生物标志物也变得格外重要。

5 结 语

肥胖与HUA表现出很大程度相关性，同时在机制方面展现出相互促进的关系，加速病程发展。但我国对于慢性病的研究还处在单一慢性病阶段，对于多重慢性病患者还没有明确的运动干预方案以及指南。在运动干预形式上，有氧运动在肥胖合并HUA患者的益处已得到共识，在降低BMI、UA水平等方面均体现出很好的效果。传统力量训练方式虽不适用于HUA患者，但快速力量训练所具有的低负荷、短时间、低乳酸生成等优点，可以有效降低HUA患者UA水平，从而减少HUA的不良反应，还避免了传统力量训练对于HUA患者的副作用。同时HUA和肥胖都会造成患者体内氧化应激水平过高，进而造成活性氧(ROS)以及其他自由基在机体或细胞内的积聚，造成对组织细胞结构与功能的破坏，肥胖合并HUA患者除关注SUA、体质等指标外，也应关注体内氧化平衡状态，避免出现过氧化损伤风险的出现。