基于倾向评分匹配探究体重指数与骨龄提前的关系

林桂丽，庄杰滨，林琼宇，陈潮文，李 彤

（1．汕头大学医学院第一附属医院全科医学分院，广东 汕头 515041；2．汕头市中心医院急诊科，广东 汕头 515041）

经济的快速发展和生活水平的提高使国民的生活方式发生显著变化，儿童和青少年肥胖问题日益突出，肥胖检出率逐年上升，儿童和青少年肥胖率年均增长0.10%～0.58%[1]。骨龄是骨骼成熟度的表现，骨龄评估有助于管理骨骼发育不良和内分泌障碍的儿童，是评估儿童生长发育情况及内分泌疾病的诊断与治疗疗效的重要指标[2]。骨龄较生活年龄提前1岁以上称为骨龄提前。与正常体重儿童相比，肥胖儿童常伴随着骨龄提前，出现性成熟和线性生长加速的概率也大大增加[3]。甲状腺相关激素影响破骨细胞诱导的骨吸收和成骨细胞诱导的骨形成，从而对骨龄产生影响[4]。目前对于骨龄提前的相关机制知之甚少。因此，本研究基于病例对照研究，探索可能引起骨龄提前的相关因素。为了最大程度地减少混杂因素的干扰以及减小选择偏倚，采用了倾向评分匹配的方法来均衡已知混杂因素的影响以及减小观察性研究中的选择偏倚，以探讨骨龄提前的影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本回顾性研究纳入2016年9月—2020年12月在汕头大学医学院第一附属医院全科医学分院儿童生长发育专科门诊的404例儿童和青少年，其中男性171例，女性233例；年龄3～17岁，平均（8.09±2.83）岁。将研究对象分为体重正常组及超重肥胖组[5]。体重正常组（体重指数＜1 SD）357例，超重肥胖组（体重指数≥1 SD）47例。其中，每组又根据年龄分为学龄前期组（年龄＜7周岁），学龄期组（7周岁≤年龄＜10周岁），青春期组（10周岁≤年龄＜18周岁）。纳入标准：（1）年龄处于学龄前期至青春期（3～18岁）；（2）能够提供完整的基本情况资料以及配合完成骨龄等辅助检查。排除标准：（1）其他可能导致骨龄异常的疾患，如系统性疾病、甲状腺功能低下症、染色体异常等；（2）存在骨骼畸形；（3）合并恶性肿瘤或生殖系统恶性肿瘤家族史。本研究已获得所有研究对象家长的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 调查内容研究对象的一般人口学特征（包括姓名、性别、出生日期、年龄、出生体重、父母亲身高、身高、体重、体重指数等），骨龄和其他生理生化指标。

1.2.2 实验室检查清晨采集研究对象的空腹外周静脉血进行甲状腺功能检查。采用化学发光法进行测定，测定仪器及定标液的质控品由美国贝克曼公司提供，操作严格按说明书进行。促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正常参考范围：0.49～4.91 mIU/L；游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）正常参考范围：3.94～6.47 pmol/L；游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）正常参考范围：7.64～16.03 pmol/L。

1.2.3 骨龄测量对患儿左手腕骨、手掌（包括全部手骨、腕骨和桡尺干3～4 cm）进行X线正位摄片。使用骨龄评价软件“矮身高辅助诊断与治疗监测”（石家庄喜高科技有限责任公司）进行骨龄测算。由放射科医生及2名儿童生长发育专家分别阅片，且选取同一研究对象的2组骨龄差值结果在12个月内的结果作为有效数据。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0和R 3.3.3软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料的组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析探究骨龄提前的相关因素；倾向性评分按照1∶4（1个超重肥胖病例匹配4个体重正常病例）进行无放回倾向性评分匹配，将卡钳值设定为0.1，即对于每个超重肥胖患者，将体重正常组中与之相差绝对值≤0.1的对象进行匹配。组间均衡性由标准差异进行评价，若标准差异＜10%则认为变量的组间均衡性较好[6]。性别、年龄、出生体重、父亲身高、母亲身高、FT3、FT4、TSH等8个协变量用于倾向匹配。采用多因素Logistic回归分析评价匹配后骨龄提前的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 匹配前后体重正常组与超重肥胖组一般情况

匹配前体重正常组与超重肥胖组的父亲身高、TSH水平差异无统计学意义（P值均＞0.05）；性别、年龄、出生体重、母亲身高、FT3、FT4水平差异均有统计学意义（P值均＜0.05）。匹配后，两组性别、年龄、出生体重、父母亲身高、FT3、FT4、TSH比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）（表1），各协变量组间均衡性较好（图1）。

图1 各协变量标准化差异散点图

表1 匹配前后体重正常组与超重肥胖组的一般情况比较

2.2 匹配前骨龄提前影响因素的Logistic回归分析

以是否发生骨龄提前为因变量，以性别、体重指数水平、年龄为自变量（表2）进行多因素Logistic回归分析。结果显示，女性骨龄提前的发生风险是男性的5.263倍（95% CI：2.394～11.570，P＜0.001），学龄期组骨龄提前发生风险是学龄前期组的7.186倍（95%CI：3.004～17.191，P＜0.001），青春期组骨龄提前发生风险是学龄前期 组 的4.956倍（95% CI：1.769～13.885，P＜0.05）。见表3。

表2 各研究变量赋值情况

表3 匹配前骨龄提前相关性的多因素Logistic回归分析

2.3 匹配前后体重指数与骨龄提前相关性的单因素Logistic回归分析

在匹配前体重正常组和超重肥胖组的骨龄提前发生率分别为12.6%和51.1%，差异有统计学意义（χ2=43.376，P＜0.001），以是否发生骨龄提前为因变量，以体重指数水平为自变量进行单因素Logistic回归分析发现，超重肥胖组骨龄提前的发生风险是体重正常组的7.235倍（95%CI：3.770～13.883，P＜0.001）。在匹配后体重正常组和超重肥胖组的骨龄提前发生率分别为15.7%和47.2%，差异有统计学意义(χ2=14.836，P＜0.001)。在匹配后的研究人群中，超重肥胖会增加骨龄提前的发生风 险（OR=4.789，95% CI：2.079～11.033，P＜0.001）。

3 讨论

儿童肥胖目前已经成为了一种流行病，是全球普遍存在的一个重大公共卫生问题，也日渐成为全科医生的重点诊疗内容。超重和肥胖儿童的患病率逐年上升，从而增加了包括2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、生长发育受损和心理问题等一系列疾病的风险。及时识别肥胖与可能的骨龄提前隐患，有助于及时处理和转诊，改善成年终身高，减少成年后罹患肥胖相关疾病的风险。目前为止虽有部分关于肥胖与骨龄提前发生的相关性研究，但由于选择偏移、病例数少等问题，随机对照试验研究尚未见报道。本研究首次采用倾向性评分探究体重指数与骨龄提前的关系，虽然不能完全替代随机对照试验，但一定程度上提供了补充知识空白和解决随机实验无法解决的问题的潜力。

本研究倾向性评分结果表明，骨龄提前发生风险与性别、年龄、肥胖有关。其中，女性骨龄提前的发生风险是男性的5.263倍，学龄期组骨龄提前发生风险是学龄前期组的7.186倍，青春期组骨龄提前发生风险是学龄前期组的4.956倍，超重肥胖组骨龄提前发生风险是正常体重组的5.838倍，这与一些针对大样本人群的流行病学研究结果较为一致[7]。Stutte等[8]的研究表明，出生体重低于第10百分位数的儿童，成年身高矮小。但本研究入组人群为正常体重足月儿，研究结果未发现出生体重与骨龄提前发生率的关系。De Groot等[7]在研究中发现，肥胖儿童常出现与年龄相关的身高增长的现象，伴随着骨骺生长板加速成熟、同时伴发青春期提前的情况，本研究结果与此相符。骨龄提前发生存在性别差异可能是由于性激素的影响，在骨骼生长发育的过程中，不同性别的儿童受性激素的影响不同，男童随着睾酮增长，骨龄发育较慢；而女童则不同，随着雌二醇增长，骨龄发育加速[7]。

本研究通过对数据进行倾向性评分匹配，结果表明肥胖与骨龄提前发生有相关性，超重肥胖儿童和青少年骨龄提前发生风险增大，肥胖可能是影响儿童和青少年骨龄提前的一个危险因素。进行早期干预，有利于预防骨龄提前的发生，提高儿童成年终身高。本研究尚存在一定的局限性，首先，考虑到这是一项回顾性队列研究，容易受到选择偏差的影响，特别是如果选择了没有代表性的患者样本进行分析。倾向评分匹配的应用能够在测量的协变量上平衡治疗组和对照组，减少混淆效应，但未被纳入倾向性评分的未测量的混杂因素仍可能影响结果。其次，经过倾向性评分匹配后部分样本信息丢失，可能会影响样本的构成，从而影响效应的估计[6]。最后，横断面研究仅能探究体重指数与骨龄提前的关联性，但不能确定二者的因果关系，未来需进一步结合前瞻性研究或临床试验数据，为骨龄提前的早发现、早诊断、早治疗提供更强的循证医学证据。