肝动脉化疗栓塞联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞癌的疗效分析

苏 珂， 徐尧阳， 郭 露， 何 坤， 黄伟洪， 李雪婷， 温连彬， 宋宴琼，朱晓宁， 陈 兰， 李 波， 徐 科， 顾 涛， 刘妍琳， 李 琪， 韩云炜

肝癌是第6位的常见恶性肿瘤和第3位的肿瘤致死病因［1］。早期肝细胞癌（HCC）一般可以行根治性切除［2］，然而，大多数HCC患者初次诊断时即为中晚期，失去手术机会。在非手术治疗中，索拉菲尼被推荐为HCC的一线治疗选择，但其疗效并不理想，中位总生存期（mOS）仅6.5个月［3］。如今，免疫治疗在HCC中的应用越来越广泛。卡瑞利珠单抗（SHR-1210）是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与PD-L1的结合，激活T细胞，从而抑制肿瘤的免疫逃逸［4］。在Qin等［5］的研究中，经卡瑞利珠单抗治疗的晚期HCC患者的mOS为13.8个月，客观缓解率为32%。

在应用免疫治疗的基础上，联合其他可提高HCC的局部控制的治疗方式很有必要［6］。肝动脉化疗栓塞（TACE）是中晚期HCC的主要治疗手段之一，其作用是栓塞肿瘤血管，切断肿瘤营养使其发生缺血性坏死，改善局部症状，从而延缓肿瘤进展。有研究表明，TACE可延长中晚期HCC患者的生存期至12.7个月［7-9］。

本研究评估TACE联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期HCC的疗效。

1 材料与方法

1.1 临床资料

纳入2019年6月至2021年9月106例中晚期HCC患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②巴塞罗那分期（BCLC）为B/C期；③Child分级为A/B级；④仅接受卡瑞利珠单抗或TACE联合卡瑞利珠单抗治疗；⑤临床资料齐全。排除标准：①肝移植患者；②合并其他恶性肿瘤；③肝功失代偿或并发肝性脑病；④Child分级为C级。

1.2 TACE治疗

TACE在数字减影血管造影机下进行，采用Seldinger技术用导管对肿瘤供血动脉进行一种或多种化疗药物（雷替曲塞、顺铂、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶）和栓塞药物（碘化油乳剂、明胶海绵）的灌注。造影证实栓塞成功后拔除导管及鞘管，加压包扎止血。部分患者因存在多发性或较大病变，需多次行TACE。

1.3 卡瑞利珠单抗治疗

患者静脉滴注卡瑞利珠单抗直至疾病进展。联合组卡瑞利珠单抗在TACE后1周内使用。如无法耐受其不良反应，根据情况减少用药或停止用药，不良反应消失后可继续用药。

1.4 疗效

患者接受治疗后每2～3个月复查CT或MRI，根据实体肿瘤的疗效评价标准评估疗效。若在随访中发现肿瘤复发或进展，经医院专家组讨论后接受后续治疗。主要终点为OS，次要终点为无进展生存期（PFS）。OS定义为自患者首次接受卡瑞利珠单抗或TACE治疗至任何原因导致死亡或末次随访的持续时间；PFS定义为自患者首次接受卡瑞利珠单抗或TACE治疗至首次观察到疾病进展的持续时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计软件。计数资料以例数（%）表示，比较采用卡方检验，Kaplan-Meier法和logrank检验计算患者的OS。采用1∶1倾向匹配分析法（PSM）得到组间平衡良好的对照组和联合治疗组，应用Cox模型确定影响患者OS的风险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSM前患者基线特征

共纳入106例中晚期HCC患者，其中接受TACE联合卡瑞利珠单抗治疗的患者71例（联合组），接受单药卡瑞利珠单抗治疗的患者35例（对照组）。PSM前，联合治疗组肿瘤结节大于对照组（P=0.048）。采用1∶1 PSM后，匹配了32对患者，将匹配前后两组患者的基线资料进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。入组患者匹配过程见图1，基线特征比较见表1。

表1 PSM前后两组患者基线特征比较 ［例（%）］

图1 入组患者匹配过程

2.2 PSM前后的生存分析

截至2022年2月，匹配前联合组的mOS和mPFS为20.2个月（95%CI：15.5～24.9）和8.2个月（95%CI：6.7～9.7），优于对照组的10.7个月（95%CI：4.8～16.6，P=0.001）和5.2个月（95%CI：3.8～6.6，P=0.002）。PSM后，联合治疗组的mOS和mPFS仍优于对照组分别为19.6个月（95%CI：13.9～25.3）比 10.7个月（95%CI：5.0～16.4，P=0.043）和7.7个月（95%CI：6.7～8.7）比5.2个月（95%CI：4.1～6.3，P=0.013）。

2.3 PSM前后的Cox回归分析

PSM前，单因素分析显示治疗方式、Child分级、后续治疗是OS的影响因素。在多因素分析中，TACE联合卡瑞利珠单抗（P=0.006）和Child A级（P=0.027）被确定为导致患者更好生存的有利因素，见表2。PSM后，单因素分析显示治疗方式和Child分级被确定为OS的影响因素。而在多因素分析中并未发现影响患者生存的独立预测因素，见表3。

表2 PSM前影响总体生存的单因素和多因素分析

表3 PSM后影响总体生存的单因素和多因素分析

2.4 治疗相关的不良反应

两组患者治疗相关的不良反应比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗相关不良反应比较 ［例（%）］

3 讨论

近年来，免疫治疗为HCC患者增加了新的选择，然而，在一项Ⅲ期对照性研究中，与索拉菲尼相比，单药PD-1/PD-L1抑制剂并未提高晚期HCC的生存期［10］。HCC的治疗需要多学科合作，TACE是中晚期肝癌的一线治疗手段，而免疫治疗作为一种新型治疗方法，二者联合的相关疗效报道较少。

本研究中，匹配前TACE联合卡瑞利珠单抗组的mOS和mPFS均高于单独卡瑞利珠单抗组。应用PSM得到组间平衡良好的联合组和对照组后，联合治疗组的mOS和mPFS仍优于对照组。这可能与TACE具有良好的局部控制和可以增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应的特性有关。研究表明，TACE不仅可以用于晚期HCC，改善患者生存状况，还可以通过多种机制影响肿瘤免疫［11-15］。如TACE不但能抑制调节性T细胞的释放，而且能诱导免疫原性细胞死亡，导致各种肿瘤抗原的释放，从而更好地调节HCC免疫微环境［16-18］。

当前，TACE联合靶向药物已被证明可以延长中晚期HCC患者的生存期。Kim等［19］在一项回顾性研究中发现，接受TACE联合索拉菲尼治疗的晚期HCC患者的mPFS和mOS均优于单独接受TACE的患者，分别为7.0个月比4.3个月（P=0.017）和17.5个月比12.8个月（P=0.049）。Chen等［20］证明TACE联合仑伐替尼能延长不可手术HCC患者的中位OS至14.1个月。在顾杰等［21］的研究中，接受TACE联合阿帕替尼治疗的中晚期HCC患者的mOS可达19个月，mPFS可达9个月。在本研究中，匹配后的TACE联合卡瑞利珠单抗组的mOS和mPFS分别为19.6和7.7个月，对照组分别为10.7和5.2个月。TACE与卡瑞利珠单抗的联合也可以极大改善HCC患者的OS和PFS。

本研究进一步探讨了影响患者OS的风险因素。在匹配后，单因素分析显示TACE联合卡瑞利珠单抗及Child A级与较长的OS的相关，而在多因素分析中并未发现影响患者OS的独立预测因素，这可能与样本量较小有关。

此外，本研究发现TACE的加入并未显著增加卡瑞利珠单抗治疗患者的不良反应发生率，进一步说明TACE与卡瑞利珠单抗的联合具有很好的前景。

本研究是一项回顾性研究，即便进行了PSM，选择性偏倚仍不可能被完全消除；另外，本研究的样本量较小，TACE联合卡瑞利珠单抗的疗效和安全性需要更大样本量的研究进一步证实。

综上所述，在中晚期HCC的治疗中，TACE联合卡瑞利珠单抗比单药卡瑞利珠单抗具有更好的生存获益，并且安全可控。