聚乙二醇化干扰素不同方案治疗低水平乙型肝炎表面抗原慢性乙型肝炎患者的疗效

邬琪焕，练祥，胡宇涛，张增增

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是重大公共卫生问题，当前我国HBV感染者约7000万，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者有（2 000～3 000）万[1-2]。抗病毒治疗是符合治疗指征的HBV感染人群首要的治疗措施，目前抗病毒药物主要有核苷（酸）类药物（NAs）和聚乙二醇化干扰素（PEGIFN），由于NAs使用方便且耐受性良好，使得80%以上接受抗病毒治疗的患者应用NAs治疗[3]。但NAs长期治疗乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平下降缓慢，HBsAg阴转率仅0～3%，且停药后复发率高[3]。研究证明，NAs与免疫调节剂（如PEG-IFN）序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效[3]。本研究拟探讨PEG-IFN不同治疗方案对低水平HBsAg慢性HBV感染患者疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年2月至2020年2月浙江省象山县第一人民医院医疗健康集团收治的CHB患者122例，均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》诊断标准[4]；PEG-IFN的治疗标准还需满足：基线HBsAg＜1 500 IU/ml，无干扰素治疗禁忌证，愿意接受Peg-IFN治疗并签署知情同意书，依从性好。ETV经治患者要求正在接受ETV治疗达1年以上。HBsAg血清学清除定义为HbsAg＜0.05 IU/ml；HBsAg血清学转换定义为HBsAg＜0.05 IU/ml，且抗-HBs≥10 mIU/ml；HBsAg血清学应答=HBsAg血清学清除+HBsAg血清学转换；HBsAg血清学未应答即HBsAg仍为阳性（≥0.05 IU/ml）。排除标准：合并其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝病及遗传代谢性肝病等疾病者；已发生肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌者；合并有心血管系统、糖尿病、呼吸系统及其他系统严重疾病者。根据是否应用PEG-IFN分为干扰素组（=91）及非干扰素组（=31）。91例行PEG-IFN治疗患者，治疗48周时是否实现HBsAg清除分为应答组（=36）及未应答组（=55）。根据治疗方案不同分为PEG-IFN单药治疗组（=42）、PEG-IFN+恩替卡韦（ETV）治疗组（=49）、ETV单药治疗组（=31）。本研究获得象山县第一人民医院医疗健康集团医学伦理委员会审核批准，所有治疗措施和样本收集均在患者知情同意后进行。

1.2 治疗方法Peg-IFN治疗方法：Peg-IFN-2a（派罗欣，国药准字：J20120075）180 g/次，皮下注射，1次/周。ETV治疗方法：ETV片（博路定，国药准字H20052237）0.5mg/d，晚餐后2h服用。

1.3 观察指标 比较不同分组基线资料、HBsAg水平、血清学清除率及血清学转换率。血液生化采用Olympus全自动生化分析仪检测；HBV血清学标志物采用Abbott化学发光分析仪检测，HBsAg水平超过250 IU/ml时进行自动稀释检测；HBV DNA采用ABI 7500荧光定量PCR仪检测，下限为30 IU/ml。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 19.0软件分析，计量资料以均数±标准差表示，采用 检验；计数资料采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 干扰素组与非干扰素组基线特征及HBsAg血清学应答比较 两组性别比、年龄、基线HBsAg水平及基线丙氨酸氨基转氨酶（ALT）水平差异均无统计学意义（均＞0.05）；两组HBsAg血清学应答差异有统计学意义（＜0.05）。见表1。

表1 干扰素组及非干扰素组基线特征及HBsAg血清学应答比较

2.2 应答组及未应答组基线特征及HBsAg血清学应答比较 治疗48周时HBsAg血清学应答36例（应答组，39.56%），未应答55例（未应答组，60.44%）。两组性别、年龄、基线HBV DNA≤200 IU/ml及基线ALT差异均无统计学意义（均＞0.05）；应答组基线HBsAg水平显著低于未应答组（＜0.05）。见表2。

表2 应答组及未应答组HBsAg血清学应答与基线特征比较

2.3 干扰素组不同基线HBsAg水平治疗应答情况 将干扰素组基线HBsAg水平进行分层，HBsAg≤10 IU/ml、10 IU/ml＜HBsAg≤200 IU/ml及200 IU/ml＜HBsAg＜1 500 IU/ml。3组HBsAg血清学应答率及HBsAg血清学转换率差异均有统计学意义（2=10.01、15.10，均＜0.05）。以基线HBsAg水平200 IU/ml为截点，≤200 IU/ml HBsAg血清学应答率及HBsAg血清学转换率明显高于＞200 IU/ml患者（2=20.41、14.57，均＜0.05）。见表3。

表3 干扰素组不同基线HBsAg水平治疗应答情况 例（%）

2.4 PEG-IFN单药组与PEG-IFN联合ETV治疗组比较 两组基线HBsAg差异无统计学意义（＞0.05），HBsAg血清学应答率差异有统计学意义（＜0.05）。见表4。

表4 PEG-IFN单药组与PEG-IFN联合ETV治疗组比较

2.5 不良反应PEG-IFN治疗后，部分患者初期出现流感样症候群，未特殊处理自行缓解；部分患者出现不同程度的白细胞、血小板减少，均积极对症处理后得到控制，顺利完成治疗，未造成严重后果。ETV治疗无明显不良反应发生。

3 讨论

NAs及PEG-IFN是临床治疗HBV感染的核心药物，前者直接抑制HBV DNA的复制，但即使HBV复制得到很好的控制，其HBsAg水平下降缓慢，HBsAg清除率较低，且停药后易复发[3]；后者具有免疫调节及抗病毒的双重作用，通过调节基因表达和蛋白质翻译在肝细胞中诱导抗病毒状态，有助于HBsAg下降及清除[4]。血清HBV DNA及HBsAg水平是肝细胞癌（HCC）发生的独立预测因子[5-6]。随着NAs的长期治疗，HBV DNA病毒学应答基本可以实现，大大降低了HCC的发生风险，在此基础上，少部分患者达到了HBsAg血清学清除，进一步降低了HCC发生率。因此，条件允许的慢性HBV感染患者，应该进一步追求临床治愈。

本研究结果显示，91例PEG-IFN单药或联合治疗的患者中，治疗48周停药时共有36例应答（39.56%），ETV单药治疗组中无一例应答，显示PEG-IFN治疗对HBsAg血清学应答（血清学清除或转换）有显著优势。同时发现，应答组和未应答组在基线HBsAg水平上的差异有统计学意义（＜0.05），基线HBsAg水平越低，PEG-IFN治疗48周时HBsAg血清学应答率越高。以基线HBsAg水平200 IU/ml为截点，≤200IU/mlHBsAg血清学应答率及HBsAg血清学转换率明显高于＞200 IU/ml患者（均＜0.05）。由此可见，基线HBsAg水平对血清HBsAg清除率有一定的预测作用。基线血清HbsAg＜200 IU/ml可能是临床治愈的“优势人群”，这与史罗明等[7]的研究结果一致。另外，PEG-IFN与ETV联合治疗组对比PEG-IFN单药治疗组亦有更高的H BsAg血清学应答率[8-9]。因此，针对ETV等NAs经治且HBsAg低水平的CHB患者，在NAs治疗的基础上联合PEG-IFN治疗，HBsAg血清学清除率及转换率更高，更易于实现临床治愈的目标。

综上所述，在慢性HBV感染患者的随访过程中（初治患者或经治患者），在合适时机，如HBsAg低水平状态时（≤200 IU/ml），加用PEG-IFN治疗，有利于提高血清HBsAg清除率及转换率，达到临床治愈。