敲开感知的大门

○卫 了

从呱呱坠地，我们就开始不断去感知、认识、探索这个世界。我们用眼睛去观察光影明暗与五颜六色等，用耳朵捕捉各种声音，用鼻子嗅各种气味，用嘴巴品尝各种滋味，用身体触碰、感受冷热软硬等，用意识去思维、去了别。通过眼耳鼻舌身意的活动，我们对这个世界的认识和了解不断加深。这些感知能力对生存至关重要，不断拓宽、加深我们对外部世界的认识和了解，巩固我们与周围世界的互动。

这些感知觉受在我们日常生活中的每分每秒发生作用，因而我们大多数人会认为这些是理所当然的。但是那些具有探索精神的人却不这样认为。因而，在不断探索外部世界的同时，人类不断在对自身进行研究与探索。几千年来，我们的感知觉受机制一直吸引着探索者的好奇心，比如，温度、压力等物理属性，究竟是如何被探测并转化为大脑可处理的信号。还有，眼睛是如何感知光的，声波是如何影响我们的内耳的，以及不同的化合物是如何与我们鼻子和口腔内的感受器相互作用，产生嗅觉和味觉的。

早在17 世纪，哲学家勒内·笛卡尔设想，可以将皮肤的不同部分与大脑连接起来。通过这种机制，接触火的脚，会向大脑发送机械信号。后来的研究表明，人体存在特化的感觉神经元，能记录我们周围环境的变化。

科学家约瑟夫·厄兰格和赫伯特·加瑟因发现，机体存在不同类型的感觉神经纤维，能对不同刺激做出反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应。他们二人因此获得了1944 年诺贝尔生理学或医学奖。

自此之后，科学家发现神经细胞是高度专业化的，不同分工的神经细胞可以探测和传导不同类型的刺激，这令我们能够对周围的环境进行细微的感知。例如，我们能够通过指尖感受丝绸和棉、麻等布料表面纹理的差异，也能辨别令人愉悦的温暖和令人痛苦的灼烧。不过，科学家对神经系统如何感知环境仍然有一个尚未解决的基本问题：温度和机械刺激是如何在神经系统中被转化为电脉冲的？因而，这也成为了近代神经研究领域的一个热点。它吸引着许多生物学家和神经科学家，来自美国的两位科学家戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安就是其中杰出的代表。在过去的20 多年间，他们经过多年的科研分别独立发现了温度感受器和压力感受器，解释了冷热和触摸如何在我们的神经系统中引发信号，为温度感知和机械感知提供了分子和神经基础，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，启动了该领域密集的研究活动，使得我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速加深，并为人类了解生理和疾病提供了新的见解。戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安也因此荣获了2021 年诺贝尔生理学或医学奖。

从神经层面来看，我们可以把大多数的感觉过程简化理解成“接受刺激—传递信号—大脑接收并做出反应”。比如，我们的嗅觉和味觉都是某种化学检测系统，视觉则是通过感受光的刺激来形成信号。触觉、疼痛等躯体感觉也在外部环境的刺激下产生反应。外部环境刺激（如高温和压力）激活感觉神经膜上的离子通道受体，产生电脉冲，电信号通过背根神经节到达大脑的感觉区域。这个过程需要一类被称为感受器的结构的帮助。我们可以把感受器理解成“锁”或者“门”，它们在特定情况下才会被激活，就像锁需要特定钥匙才能打开一样。

我们能尝出苦味，是因为负责苦味的味觉感受器在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时，它们就会打开，经由一条通路向大脑传递信号，因此大脑就收到了“好苦啊”的信息。

在味觉上，我们已经发现了负责咸、甜、酸、苦、鲜5 种基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了有更多基本味道的可能。然而在所有味道中，辣味绝对与众不同。严格来说，辣并不是一种“味”。这就与朱利叶斯的突破性发现密不可分。

提到辣的东西，我们都会有一种“热”的感觉，辣椒会让你嘴巴感觉被灼烧。仅仅是触碰过辣椒的手或其他“身体末端”不久后甚至第二天很有可能还会火辣辣地疼。神奇的是，还有一些东西会让我们觉得“冷”，比如薄荷。

辣椒中的辣味来自一种叫辣椒素的物质。早先，一些科学研究表明，在辣椒素和高温的刺激下，一部分感觉神经元变得活跃。然而，关于其作用的具体机制一直存在争议。直到1997 年，朱利叶斯在感受疼痛的神经元上识别出了受体分子TRPV1，并证明它能被高温和辣椒素激活，才给出了答案。而这也解释了辣总是和热联系在一起的原因。

朱利叶斯和同事创建了一个包含数百万个DNA 片段的文库，这些片段对应感觉神经元表达的基因，它们可以对疼痛、热和触觉做出反应。朱利叶斯和同事假定这个DNA 文库中包含了编码与辣椒素反应的蛋白质的DNA 片段。他们在一般不对辣椒素起反应的体外培养细胞中，将上述DNA 文库的基因单独表达出来。经过大量的工作和艰苦的搜索，他们确定了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因，机体感受辣椒素的基因被发现了！进一步的实验表明，他们找到的这个基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一辣椒素受体被命名为TRPV1。当朱利叶斯探索这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到这是一种热敏受体，它能在令人感到疼痛的温度下被激活。TRPV1 的发现是一项重大突破，这为揭开其他温度感应受体开辟了道路。

TRPV1 属于一个离子通道家族，它位于细胞膜上，一旦激活就会打开，让带电离子（如钠和钙）流入细胞。它广泛地分布在我们身上，这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉。

TRPV1 是第一个在脊椎动物身上被确认生理功能的TRP 通道，可以说是理解触觉和痛觉的分子基础的一个里程碑，让我们认识到物理力激活神经元的机制。随后，TRP 通道在温度感知中的作用得到进一步确认。

现在越来越多的发现表明，TRP 家族在进化史上是一个非常古老的体系。人们也认识了更多家族成员，包括“芥末感受器”TRPA1、会被百里香等香料激活的TRPA3 等等。

朱利叶斯的进一步研究还揭示了，TRPV1 对炎症过程中产生的化学物质很敏感，与炎症相关的疼痛敏感反应有关，这为癌症疼痛和其他疾病的治疗开辟了新的潜在途径。

戴维·朱利叶斯和阿尔代姆·帕塔普蒂安各自独立使用化合物薄荷醇鉴定出一种被证明会被薄荷醇和寒冷激活的受体TRPM8。随后，人们发现了能被一系列不同温度激活的、与TRPV1 和TRPM8 相关的其他离子通道。戴维·朱利叶斯对TRPV1 的发现，使我们得以了解不同温度在神经系统中诱发电信号的机制。

2010 年，帕塔普蒂安和他的团队发现了两个新的离子通道，它们会被机械压力（用细棒轻轻戳）激活，产生电活动。这两个离子通道被命名为PIEZO1 和PIEZO2。这个名字来自希腊语中的“piezi”，意为“压力”。

这项突破同样开启了一片全新的领域。在感觉神经元和其他细胞上发现的PIEZO1 和PIEZO2，引领了大量新研究，让人们逐渐认识这些离子通道在触觉、疼痛、血压调节和本体感觉等各方面压力感知中的作用。

其中最令人感到新奇的要数与本体感觉相关的研究。帕塔普蒂安的团队和其他研究已经证明，PIEZO2 是与本体感觉相关的关键分子。本体感觉是指我们感知身体在空间中位置的能力。这种感觉让我们能够站立和行走，甚至闭上眼睛或蒙上眼睛后依旧能行走自如，它依赖的是那些向大脑发出肌肉伸展信号的神经元。有研究称，罕见的PIEZO2 缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困难。帕塔普蒂安的研究发现，并在人类遗传学和小鼠模型上已经证明，PIEZO1 在控制红细胞体积中会发挥作用。他发现了一种PIEZO1 基因的变异，似乎可以防止疟原虫感染。

帕塔普蒂安曾表示，他的研究生涯中曾经历过很长的进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行，但幸好坚持了下来。“这是一段非常迷人的旅程，PIEZO 带我们进入生物学和病理生理学，接下来又会带着我们前往新的未知的领域。”

在诺贝尔生理学或医学奖的奖章上，刻着这样一句话：“新的发现使生命更美好”，这是该奖项的意义所在，也应该是科学探索的意义所在。