玫瑰痤疮的免疫发病机制

郑峥妮，周杰，陈晓玲，王莉，宋志强

玫瑰痤疮(rosacea)是一种好发于颜面中央部位的慢性炎症性皮肤疾病，在全球范围发病率高达5%。其主要临床特征包括：红斑、丘疹、毛细血管扩张、水肿及脓疱，患者感皮肤发红、刺痒、疼痛或烧灼感，严重影响患者生活质量和心理健康。传统上玫瑰痤疮可分为毛细血管扩张型(erythematotelangiectatic rosacea，ETR)、丘疹脓疱型(papulopustular rosacea，PPR)、肥大增生型(phymatous rosacea，PHR)、眼型(ocular rosacea)四型。玫瑰痤疮发病机制尚未完全阐明。研究发现，受热、紫外线、蠕形螨定植、微生物、精神压力都可诱导玫瑰痤疮，目前国内外的研究认为，玫瑰痤疮的发病是综合因素导致，其中免疫炎性反应在玫瑰痤疮的临床发生发展中发挥重要作用，而遗传和环境因素可能通过固有和适应性免疫系统失调引起玫瑰痤疮的发生和恶化。

1 固有免疫

1.1 皮肤屏障受损

皮肤物理屏障在自身固有免疫中发挥重要作用，面部炎症性疾病、蠕形螨定植、局部用药、化妆品等均可损伤皮肤屏障。玫瑰痤疮患者存在皮肤屏障受损，导致皮肤水分流失加快、乳酸刺痛试验痛感增加、pH值升高，引起蛋白酶活性增高，如激肽释放酶5(kallikrein- 5，KLK- 5)、KLK- 7等，进而激活蛋白酶激活受体2(Protease activated receptor，PAR- 2)，引起炎症反应。

1.2 蠕形螨定植与细菌微生物

蠕形螨定植在健康人的皮肤中，但玫瑰痤疮患者皮肤中蠕形螨密度较健康者明显增高。蠕形螨过度繁殖，引起毛囊感染数量增加，激活角质形成细胞分泌Toll样受体2(TLR- 2)、NOD样受体家族蛋白3(NOD-likereceptorprotein3，NLRP3)炎性小体增多，促炎介质(如TNF-α、IL- 1β、IL- 8等)增高。研究发现PPR患者体内IL- 8水平明显高于ETR患者，IL- 8能促进中性粒细胞驱化，促进PPR患者皮损炎性脓疱形成。

皮肤微生物之间的平衡对于保持适当的免疫功能至关重要。研究发现油性芽孢杆菌、表皮葡萄球菌和痤疮角质杆菌等微生物可通过TLR- 2受体异常激活固有系统参与玫瑰痤疮的发病。此外，参与玫瑰痤疮的发病的微生物不仅限于皮肤表面，有研究发现幽门螺杆菌(Hp)感染、肠道微生物菌群失调，也与玫瑰痤疮的病情正相关。

1.3 TLR- 2、KLK- 5与抗菌肽LL- 37

TLR是模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)的一种，玫瑰痤疮患者皮损处TLR- 2明显增高。外部刺激激活角质形成细胞产生TLR- 2后，继而生成炎性因子和趋化因子(如IL- 8、IL- 1β、TNF-α、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等)，IL- 8诱导中性粒细胞趋化作用，IL- 1β与TNF-α可诱导血管生成因子(VEGF)，使皮肤血管生成增多。同时，TLR- 2促进NLRP3炎性小体活化，后者介导IL- 1β的释放，促进炎症反应。此外，TLR- 2上升还会促进KLK- 5表达上调。

抗菌肽(cathelicidin)LL- 37通常由被损伤的皮肤中活化的中性粒细胞产生，在固有免疫中发挥双重作用，既有抗菌作用，又可促进白细胞的趋化募集。研究发现玫瑰痤疮患者皮肤表皮内的细胞会产生异常的抗菌肽LL- 37，从而引起炎症、红斑、促进血管扩张及血管增生。除此之外，抗菌肽LL- 37还能诱导肥大细胞及中性粒细胞的细胞因子及趋化因子释放。Kim等发现玫瑰痤疮患者皮损中LL- 37及PAR- 2高于健康对照组，而且体外研究发现，在人角质形成细胞中加入PAR- 2激活肽处理后，LL- 37 mRNA表达增加。因此认为LL- 37的表达增加可能是由PAR- 2介导的。近年有研究等发现抗菌肽LL- 37通过与TLR2结合来激活mTORC1信号传导，从而增强抗菌肽LL- 37自身在角质形成细胞中的表达，因此认为mTORC1可以通过正反馈通路调节抗菌肽LL- 37。

KLK- 5是一种皮肤角质层胰蛋白酶，KLK- 5可以催化cathelicidin抗菌肽(CAMP cathelicidin antimicrobial peptide)基因编码的一个小分子蛋白hCAP18，使无活性的hCAP18变为活性形式LL- 37。研究发现玫瑰痤疮患者皮损处皮肤KLK- 5比健康对照者表达上调，因此有研究者认为，KLK- 5是cathelicidin抗菌肽的驱动因子。而KLK- 5的释放依赖TLR- 2的配体引发的钙内流。TLR- 2、KLK- 5与LL- 37相互影响，共同促进玫瑰痤疮发病。

1.4 肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞

肥大细胞源自骨髓CD34祖细胞，是最早与环境抗原、过敏原和侵入性病原体相互作用的细胞之一，作为固有免疫的重要组成部分，在玫瑰痤疮的发病中也起到重要作用。肥大细胞在脱颗粒过程中释放大量组胺，扩张面部毛细血管，加重面部红肿症状。抗菌肽LL- 37可以活化肥大细胞，促进肥大细胞局部趋化、脱颗粒，并释放促炎因子IL- 6及MMP- 9等。有研究认为肥大细胞还能促进组织纤维化，在重度玫瑰痤疮患者发病中起到重要作用。

玫瑰痤疮患者皮损处中性粒细胞浸润较健康者明显增多。中性粒细胞的局部浸润，与丘疹脓疱型玫瑰痤疮(PPR)的脓疱形成密切相关。有研究发现抗菌肽LL- 37可以诱导IL- 8生成，升高的IL- 8进而募集中性粒细胞，从而促进PPR发生。

研究发现玫瑰痤疮病灶中还存在显著的巨噬细胞浸润，并有研究推测巨噬细胞数量增多可能与局部毛囊蠕形螨过度增殖有关。研究者还发现解聚素金属蛋白酶家族癸蛋白1(a disintegrin and metalloproteinase like decysin 1，ADAMDEC1)在玫瑰痤疮患者皮肤活检中的M1型巨噬细胞中表达增高，在细胞体外实验及动物体内实验证实ADAMDEC1能够促进IL- 6、iNOS、TNF-α的产生，认为ADAMDEC1通过调节M1型巨噬细胞的极化，在玫瑰痤疮的发病中起作用。

2 适应性免疫

2.1 T细胞

玫瑰痤疮患者皮损处固有免疫分泌的趋化因子，导致真皮层毛囊周围和血管周围的T细胞募集。玫瑰痤疮皮损组织中的T细胞主要是CD4T细胞，而CD8T细胞较少。CD4T细胞中主要以Th1及Th17细胞升高为主，Th1细胞分泌IFN-γ、TNF增多，Th- 17分泌IL- 17A、IL- 22、IL- 6、IL- 20及CCL- 20增多，T细胞衍生的细胞因子如IL- 17A、IL- 22还能进一步促进中性粒细胞募集。Th17细胞还会刺激VEGF增高，促进血管增生扩张；IFN-γ能刺激巨噬细胞增生活化。还有研究认为玫瑰痤疮患者皮肤T细胞活性增高与皮肤蠕形螨定植、体内产生抗蠕形螨的抗体相关。近年来，在玫瑰痤疮的皮损活检中发现了一种新的增高的抗菌肽Koebnerisin(S100A15)，这种抗菌肽参与多种皮肤疾病的免疫炎症反应；Koebnerisin受Th17细胞调控，是白细胞的趋化剂。体外细胞实验发现Koebnerisin可促进人角质形成细胞分泌MMP- 9和VEGF。此外，也有研究认为玫瑰痤疮与感染或治疗干预(如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、光疗等)后的T细胞免疫抑制有关。玫瑰痤疮的发病与T细胞免疫活化及T细胞免疫抑制的关系，还需进一步的研究

2.2 B细胞

B细胞和浆细胞在玫瑰痤疮的所有亚型中均有发现，在玫瑰痤疮患者皮肤活检中，B细胞标记物CD20表达增高，尤其是肥大增生型皮损中明显增多。在一些其他的皮肤疾病模型中发现，B细胞可以通过TLR信号通路调节皮肤纤维化，TLR可以诱导B细胞对自身抗原高反应并产生自身抗体。这个观点可以解释在玫瑰痤疮皮损中浆细胞对未知抗原产生抗体。而浆细胞产生的这些抗体是否针对自身抗原或微生物(如蠕形螨)，是否激活TLRs通路，进而出现纤维化，尚需进一步研究。

2.3 树突状细胞

有研究发现玫瑰痤疮患者皮损中浆细胞样树突状细胞(pDCs)较正常皮肤组织增多，提示pDCs可能参与玫瑰痤疮的炎症反应。pDCs活化后能分泌IFN-α、β，激活CD4T细胞和B细胞，进一步刺激适应性免疫。

3 其他参与免疫反应的因素

3.1 皮肤神经系统

人类面部皮肤是受交感神经、副交感神经和感觉神经共同控制的区域之一。玫瑰痤疮患者皮肤感觉神经元密度增加，当外源性或内源性因素刺激面部皮肤感觉神经末梢，外周神经末梢释放P物质(SP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)及降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽，激活巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，加重炎症反应，同时还可以使毛细血管扩张，出现潮红、红斑、肿胀的症状。近年来许多研究认为瞬时受体电位离子(transient receptor potential，TRP)通道蛋白与玫瑰痤疮的发生发展存在一定关系。TRP家族还可以参与局部血流调节并诱导肥大细胞脱颗粒，促进促炎因子(IL- 1、IL- 3、IL- 8等)及趋化因子(CCL- 2、CCL- 5、CXCL- 9、CXCL- 10)的释放，影响白细胞趋化作用。此外，TLR- 2也在感觉神经元上表达，神经血管系统功能障碍与固有免疫炎症反应的复杂关系，尚需进一步研究。

3.2 维生素D3

1，25(OH)-维生素D是维生素D的生物活性形式，在皮肤固有免疫和伤口愈合反应中发挥重要作用。有临床研究发现玫瑰痤疮患者血清中的维生素D水平较健康者明显升高。有研究认为，紫外线是玫瑰痤疮的诱因之一，玫瑰痤疮患者暴露于日光下，皮肤中升高的1，25(OH)-维生素D3可以诱导TLR- 2、KLK- 5及LL- 37表达上调，进而促进玫瑰痤疮的发生发展。但是也有临床研究认为玫瑰痤疮患者血清维生素D水平较健康者降低，皮损组织维生素D表达无明显差异。因此，维生素D3在玫瑰痤疮发病中的作用有待进一步研究。

3.3 内质网应激

研究发现，内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激能够通过激活转录因子4(ATF4)增加上皮细胞中TLR- 2的表达和活性。内质网应激还通过S1P-NK-κB/EBP-α依赖途径刺激LL- 37生成，因此有观点认为内质网应激可能参与玫瑰痤疮的免疫炎症反应。

3.4 红细胞分化调节剂1

红细胞分化调节剂1(Erdr1)通常在正常皮肤上皮中表达，研究发现，玫瑰痤疮患者皮损处Erdr1较健康者明显降低，IL- 18较健康者表达升高，同时研究还发现Erdr1对IL- 18有负调控作用，能抑制热休克蛋白90从而降低ROS水平。研究者在后续研究中的体内研究实验中还发现Erdr1能够减轻LL- 37诱导的玫瑰痤疮小鼠模型的红斑程度、炎症浸润以及毛细血管增生情况。因此，该研究认为Erdr1可能是玫瑰痤疮的潜在治疗靶点。

综上所述，许多因素都可能会诱发玫瑰痤疮的发生发展，而皮肤免疫状态的改变使玫瑰痤疮患者的皮肤对这些因素更加敏感。本综述通过对玫瑰痤疮免疫发病机制的研究进展进行总结，概括了玫瑰痤疮固有免疫与适应性免疫失衡之间的复杂关系，以及近年来新发现的一些与玫瑰痤疮免疫发病机制有关的因子(图1)。玫瑰痤疮的发病机制十分复杂，如何进一步把玫瑰痤疮的免疫发病机制研究透彻，从而去探索研究针对某个细胞和分子靶点的新疗法，对于玫瑰痤疮的诊疗有很大的帮助。

图1 玫瑰痤疮的免疫发病机制