合并HIV感染肝细胞癌肝切除的回顾性分析—单中心7年数据总结

陈晹，万来忆，朱益军，李叶晟，刘娇，张猛，曾东，冯艳玲，黄杨卿

（上海市公共卫生临床中心，上海 201508，1.肝胆外科，2.胸外科，3.病理科）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是主要威胁我国国民健康的恶性肿瘤之一[1]，绝大多数患者合并有病毒性肝炎为主的慢性肝病[2]。人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者在全球呈上升趋势[3]，此类患者往往合并有肝炎病毒感染或其他慢性肝病，因此也会发展为肝硬化甚至HCC。文献提示HIV阳性患者发生HCC的风险是阴性患者的7倍[4]。随着高活性抗逆转录病毒治疗（high active antiretroviral therapy，HAART）的有效性提高，HCC的患病率并没有显著下降[4-6]，其中一个原因是HIV感染患者因为相关并发症死亡的几率逐渐降低，寿命延长，合并病毒性肝炎导致的HCC发生风险反而呈上升趋势[4，7]。目前关于这类患者我们仅有病例报道和区域小样本的结果提供参考，而且绝大多数的数据都来自于西方国家丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染背景下的HCC患者，这与我国HCC患者绝大多数合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染背景有很大差异[2，8]。针对此类患者从筛查、诊疗方案、预后等方面是否与HIV阴性患者或者是西方患者存在异同点，目前还没有相应的数据支持，更严重缺乏针对此类患者的诊疗规范或指南来指导其诊疗过程。因此本研究总结分析了上海市公共卫生临床中心过去7 年合并HIV感染肝癌肝切除术患者临床资料，与国内外相关文献资料进行比较，初步探讨此类患者的临床特征和进一步研究的方向。

1 资料和方法

1.1 一般资料

上海市公共卫生临床中心2000年1月至2021年12月开展38例HIV阳性HCC肝切除手术患者，剔除资料不完整者5 例，共33 例纳入研究，手术时间为2014 年6 月至2021 年12 月。患者平均年龄（51.7±10.2）岁，男31 例，女2 例；肿瘤中位最大径5 cm（1.5～18.0 cm），BCLC分期[9]0～A期28例（84.85%），CNLC分期[10]Ⅰa～Ⅱa期29 例（87.88%），合并微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）19 例（57.58%）。HIV初诊17 例（51.52%），HIV-RNA阳性14例（42.42%）。合并感染：HBV感染30例（合并HCV感染1例），单纯HCV感染1例，无病毒性肝炎2例。Calvien-Dindo分级[11]作为术后并发症分级的定义，其中1～2级为轻度，3～5级为重度。肝切除范围≥3 个肝段定义为大部肝切除。患者临床及肿瘤特征、手术及预后情况详见表1。

表1 HIV阳性的HCC肝切除手术患者临床资料（n=33）

1.2 治疗方法

所有患者均施行根治性肝切除术，并符合《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》[10]关于手术切除技术的要求，即解剖性肝切除，切缘≥1cm或镜下切缘阴性，合并门脉癌栓者取净癌栓或完整切除癌栓所在血管分支。患者术前均接受抗病毒治疗（覆盖HIV及HBV/HCV，由感染科及肝病科医师制定方案）至少一周，术后持续用药，随访未发生自行停药或间断用药的情况。手术采取开腹或腹腔镜方式，术中行全肝入肝血流阻断、选择性肝叶/肝段阻断或不阻断入肝血流方式控制出血。所有患者术后1 个月由介入科给予辅助性经肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），动脉造影及影像学检查无复发及转移者未再行治疗，定期复查。复发或转移者部分接受了相应治疗，其中有2例患者接受索拉非尼/仑伐替尼治疗，1例接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗。

1.3 随访方法

随访时间截至2022年3月，中位随访时间36个月（3～92个月）。患者完成术后辅助性TACE后间隔3～6个月来本院复查一次，不能来本院的在当地医院复查，电话随诊。复查包括生化指标、肿瘤标志物、病毒相关指标及影像学检查。影像学检查包括肝胆胰B超、增强上腹部MRI及胸部平扫CT，确保至少半年完成一次增强上腹部MRI及胸部平扫CT。若B超检查可疑复发，需要增加一次上腹部MRI检查。以上随访直至患者肿瘤复发或转移为止。发生肿瘤复发或转移，根据治疗情况采取相应后续随访方案，直至患者死亡或随访结束。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0 作为统计软件。定量资料符合正态分布用（）表示，非正态分布用中位数表示；定性资料用百分比表示。采用Kaplan-Meier生存分析无瘤生存（disease free survival，DFS）、总生存（overal survival，OS）及单因素分析影响患者DFS和OS的危险因素。单因素分析影响术后严重并发症发生的危险因素，因病例数较少，未做多因素分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DFS时间和DFS率

至随访结束，复发22例（66.67%），中位DFS时间：10（95%CI0.516～19.484）个月。6个月、1年、2年、3年DFS率分别为：54.1%、44.5%、30.8%、30.8%。BCLC 0～A期患者（n=28）中位DFS时间：12（95%CI0.638～23.362）个月。6个月、1年、2年、3年DFS率分别为：60.2%、48.9%、36.7%、36.7%。CNLCⅠa～Ⅱa组患者（n=29）中位DFS时间：13（95%CI6.671～19.329）个月。6个月、1年、2年、3年DFS率分别为：64.5%、53.1%、36.8%、36.8%。见图1。

图1 全部患者（A）、BCLC 0～A期患者（B）及CNLC Ⅰa～Ⅱa期患者（C）DFS曲线

2.2 OS时间和OS率

至随访结束，死亡14 例（42.42%），中位OS时间：未达到。6 个月、1 年、2 年、3 年OS率分别为：93.5%、66.9%、56.3%、50.7%。BCLC 0～A期患者（n=28）中位OS时间：未达到。6个月、1年、2年、3年OS率分别为：96%、72%、64%、57.6%。CNLCⅠa～Ⅱa期患者（n=29）中位OS时间：未达到。6个月、1 年、2 年、3 年OS率分别为：96.2%、73.1%、61.5%、55.4%。见图2。

图2 全部患者（A）、BCLC 0～A期患者（B）及CNLC Ⅰa～Ⅱa期患者（C）OS曲线

2.3 影响患者DFS及OS的危险因素

影响DFS的危险因素是：肿瘤最大径≥5 cm、门静脉癌栓、MVI、BCLC分期、CNLC分期、大部肝切除。影响OS的危险因素是：肿瘤多发、MVI、BCLC分期、CNLC分期、出血量≥1 000 mL，肿瘤复发及大部肝切除，表2。其中HIV-RNA阳性、CD4+细胞计数＜200 μL不是影响预后的危险因素，前者存在趋势，但无统计学差异（均P＞0.05）。见图3～4。

图3 CD4+细胞计数（A）及HIV-RNA（B）对术后DFS的影响

表2 单因素分析影响肝切除术预后的危险因素

2.4 影响术后发生严重并发症的危险因素

影响术后发生严重并发症的危险因素是出血量≥1 000 mL及输血量≥500 mL，HIV-RNA阳性及CD4+细胞计数＜200 cell/μL对术后严重并发症的发生没有显著性影响，见表3。

表3 单因素分析影响肝切除术后发生严重并发症的危险因素

3 讨论

合并HIV感染HCC患者是一类特殊人群，随着HAART治疗的有效性逐渐提高，患者生存时间延长，HCC发病率有上升趋势。这类患者的临床还有较多问题尚不清楚，尤其是此类患者手术治疗的预后具有什么特点？与HIV阴性患者是否存在显著性的差异？中国患者的临床特征是否与国外存在差别？是否需要制定专门的诊疗指南使这一特殊人群获得更准确的诊治？这类问题都需要深入研究。

图4 CD4+细胞计数（A）及HIV-RNA（B）对OS的影响

目前能检索到的文献基本都是国外的数据，并且大多数都是病例报道或小样本量的单中心结果。文献显示HIV阳性的病毒性肝炎患者更容易发生肝硬化，更早发生肝癌并且HCC具备更高的侵袭性[12]。唯一多中心大样本的回顾性研究来自意大利四个中心588例HCC患者（HIV阳性者104例，占比17.7%）[13]。该研究提供了几个有意义的结论：（1）HIV-HCC患者多为男性，较为年轻，BCLC分期靠前，HCC诊断时间较阴性患者更早；（2）HIV阳性患者较阴性患者预后差，中位OS分别为35个月及59个月（P=0.048）；（3）HIV阳性患者接受根治性治疗的意愿高于阴性患者，两组接受根治性治疗（手术切除、射频消融或TACE联合射频消融）的预后无统计学差异。中位OS分别为52 个月及62 个月（P=0.901）；（4）HIV阳性患者复发后治疗意愿显著低于阴性患者；（5）影响OS的预后除了我们熟悉的肿瘤学特征以外，HIVRNA阳性是不良预后的独立危险因素，而CD4+细胞计数与OS无关。以上的数据基于患者肝炎背景绝大多数为丙肝，这与我国乙肝为主的肝炎背景有差别，因此需要探索符合我们国情的HIV肝癌相关临床数据。根据本中心长期随访的结果显示：中国患者的肝炎背景主要是乙肝（本研究为94%），HIV诊疗疗程、肿瘤分期分布与国外的数据相似，但患者复发后再治疗的意愿高于国外（77.2%vs61.01%）。我们还报道了合并MVI的情况，本组患者MVI发生率（57.58%）高于文献报道的阴性患者[41.98%（288/686）][14]，低于国内病理科专家报道的单中心HIV阳性患者结果[69.2%（18/26）][15]。本研究同时分析了MVI的分级情况，1级和2级分布相当（10∶9）。患者整体的DFS、OS结果与文献报道的阴性患者结果相似[9-10，16]，也表现出分期越早预后越好的特点。遗憾的是本研究并未获得中位OS时间，需要进一步延长随访周期。不过，基于本研究的中位随访时间达到36个月，说明本组患者的中位OS也将超过这一时间段，显示出不差于HIV阴性患者的结果。国外部分文献认为HIV-RNA阳性及CD4+细胞计数是影响预后的危险因素[3-4]，本研究结果并未给出相似的统计学的阳性结论（即使有生存曲线差异的趋势），可能与样本量较小有关。

通过本项研究，发现HIV阳性HCC肝切除手术患者的一些临床特征：（1）疾病发生更为早期，因此要加强随访，可能需要3个月的随访间期，而非指南的6个月[10]；（2）此类患者给予有效的HAART治疗，提高CD4+细胞计数能改善手术的安全性，包括医务人员的安全；（3）影响此类患者预后的危险因素主要还是肿瘤的生物学特性和潜在的患者HIV-RNA水平的风险；（4）HIV阳性患者HCC预后与阴性患者相差并不是很大，因此不应该轻易放弃根治性治疗，并且规律的随访和积极的复发后治疗可以获得更好的长期预后；（5）目前抗病毒疗效明显，遵循指南进行肝切除术前安全性评估排除手术禁忌的患者，手术操作（如术中出血量和输血量）成为影响手术安全的主要因素，而不是过去认为的病毒载量或CD4+细胞计数。

本研究也存在一些不足：（1）回顾性及单中心研究，限制了循证医学证据的级别；（2）样本量相对较小，虽然时间跨度较长，但因为这类患者容易被忽视，真正接受治疗尤其是手术切除的比例不高，并且本研究纳入病例主要是在2017年之后，随访时间相对不长。所以本研究的部分结论虽然看到趋势，但没有统计学差异。为此下一阶段我们将扩大样本量、有条件开展多中心研究，并与HIV阴性患者比较，以获得更高质量的研究结论；（3）目前此类患者尚缺乏靶向药物、PD-1抑制剂之类新药临床研究的数据，所以临床上没有大量应用的疗效和安全结果的报道（本研究中有3例患者使用了靶向治疗单药或联合PD-1抑制剂治疗，没有出现3级以上不良事件的情况），基于此亟需要相关的前瞻性研究探索其确切的治疗和预后的临床结局，以使这类患者能获得与阴性患者同步治疗的机会。