继发性高血压：当前的困惑与争议

蒋雄京，唐礼江，姜一农，高润霖

体循环动脉系统高血压传统上分为原发性高血压和继发性高血压。无法明确原因的高血压（目前表述为遗传因素与环境因素相互作用的结果），归为原发性高血压。反之，无论是否存在其他因素，由明确生物学原因引起的高血压，称为继发性高血压。继发性高血压是某种疾病在发生、发展过程中引起的血压升高，当原发病治愈后血压也会随之下降或恢复正常[1]。基于这种分类，中外高血压指南一般采用传统观点，认为90%～95%的高血压为原发性高血压，而继发性高血压仅占5%～10%[2-4]。

继发性高血压除了严重高血压造成的危害以外，疾病本身的病理生理往往有其临床特殊表现，并可导致独立于血压之外的心血管损害，其危害程度往往大于同样血压水平的原发性高血压，但如果及时发现，有可能被治愈。因此，中外高血压指南均强调，在诊断原发性高血压之前必须先排除继发性高血压[2-4]。

继发性高血压的病因研究一直是临床关注的焦点。随着研究的深入，继发性高血压的定义不断被挑战，生物学病因谱逐渐扩大，继发性高血压在高血压人群中所占的比例逐步增加，随之引发了一些困惑和争议，本文从以下几个方面加以阐述和讨论，以便进一步提高认识和指导临床实践。

1 继发性高血压的定义和疾病谱仍有较大争议

继发性高血压定义是否符合现代医学认知？影响血压的三要素为心输出量、循环有效容量及外周血管阻力。根据继发性高血压的定义，只要某种疾病影响其中一个或多个要素，导致患者血压升高，达到高血压标准，都可以称为继发性高血压。基于这一定义，中外高血压指南传统上仅把必然会导致高血压的疾病归为继发性高血压病因，包括肾实质性高血压、肾血管性高血压、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、主动脉缩窄、甲状腺或甲状旁腺功能异常和药物性高血压等。但临床上发现，一些高血压危险因素虽然不一定导致高血压，但与血压升高明显相关，纠正这些危险因素后多数患者的血压明显下降，同样符合继发性高血压定义，这些危险因素应该可归属于继发性高血压的病因，例如焦虑症和肥胖。许多研究及荟萃分析表明，焦虑症与高血压显著相关，控制焦虑后高血压会得到改善[5-7]；对于肥胖伴高血压患者，减肥有明确的血压改善作用[8-11]。如果将焦虑症和肥胖纳入继发性高血压病因进行管理，是否更有利于提高这类高血压患者的血压控制率并改善其预后？这些观点需要设计合理的临床研究来进一步验证。虽然原发性高血压大部分是遗传因素与环境因素共同作用的结果，但没有原因的原发性高血压基本上不存在，可以大胆推理，随着医学的进步，原发性高血压患者中将会鉴别出越来越多的继发性高血压病因，也许继发性高血压的定义改为“病因可干预的高血压”更为合理。

继发性高血压的检出率和疾病谱受调查年代、人群、筛查方法和诊断技术影响。1976 年，Berglund 等[12]在瑞典47～54 岁高血压人群中开展的一项研究显示，继发性高血压占5.6%；1980 年，刘力生等在北京首钢职工中进行的一项联合调查发现，继发性高血压仅在高血压患者中占1.1%[13]。此后至2003 年前的研究报道，继发性高血压占高血压总人群的6%～9%[14-17]。彼时的继发性高血压疾病谱主要限于传统病因，不同研究的人群特征、筛查方法和诊断技术有差异，结果也有较大差异，但在高血压人群中继发性高血压的占比均不到10%。随着对继发性高血压研究的深入，近20 年来其疾病谱也在扩展。最重要的变化是，2003 年美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会第七次报告（JNC7）首次将阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）列入继发性高血压疾病谱，OSA 在成年人中的患病率为2%～4%，OSA 人群中高血压的患病率超过50%[3]。这一变化大大提高了继发性高血压的检出率。此外，临床使用的药物种类和数量越来越多，药物相关性高血压也日益增加，进一步增加了继发性高血压的检出率。2018 年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲高血压学会（ESH）高血压管理指南罗列了上述继发性高血压常见疾病谱在高血压人群中的占比，由表1 可见，继发性高血压在高血压人群中的占比估计不低于15%，可能高达50%[4]。当前我国高血压患病人数达2.45 亿[18]，推算我国继发性高血压人数不少于3 675 万。此外，随着高血压遗传学研究的进展，一些罕见的单基因突变遗传性高血压不断被发现[19]，目前全基因组研究已发现超过65 个基因位点影响血压[20]，未来基因层面的研究可能会进一步影响继发性高血压的病因谱[21]。

表1 继发性高血压不同病因在高血压人群中的占比

2 继发性高血压的流行病学调查难度大且同质性差

继发性高血压疾病谱广，涉及血管疾病、肾病、内分泌代谢疾病、神经心理疾病等，流行病学调查难度大。首要问题是尚无国际上认可的统一筛查规范，诊断技术标准低、项目少的筛查会导致更多的漏诊、误诊。其次，高标准的规范筛查项目多且费用不菲，几乎无法在普通医疗机构实施，在大样本流行病学调查中更难办到。在已经诊断原发性高血压的人群中，指南建议均需排除继发性高血压，但目前尚无严格的继发性高血压排查规范，可能较多继发性高血压患者会被漏诊。

在真实世界中，继发性高血压的流行病学数据同质性受不同人群、不同时期、不同筛查规范和诊断技术影响，差异巨大。例如，一项荟萃分析表明，在儿童和青少年人群中，高血压患病率约为4%，其中继发性高血压占比可达45%～85%[22]。法国图卢兹大学医院学者对2012～2014 年40 岁以下高血压科住院患者进行调查后发现，继发性高血压占比接近33%[23]。2018 年ESC/ESH 高血压指南指出，在不同年龄段人群中继发性高血压的检出率及常见病因有显著差别（表2）[4]。李南方等[24]发现，其所在医院10 年7 809 例高血压住院患者中，继发性高血压占比达24.9%，如按年回顾，第一年仅占9.5%，而最后一年达39.3%，提示经验积累和筛查技术进步有助于继发性高血压的检出。

表2 不同年龄段人群中继发性高血压的检出率及常见病因

以上情况表明，要获得继发性高血压的人群总体流行病学准确数据十分困难，也非必需。从临床实践出发，对于特定高血压人群进行继发性高血压的定向筛查较为合理、可行[25-26]。2018 年ESC/ESH高血压管理指南建议对8 类人群开展继发性高血压筛查，包括高血压2 级以上的年轻人（＜40 岁）或儿童高血压、既往长期稳定的高血压突然恶化、顽固性高血压、高血压3 级或高血压急症、存在广泛的高血压相关靶器官损害、提示内分泌性高血压或慢性肾脏病、提示阻塞性睡眠呼吸暂停、提示嗜铬细胞瘤或具有嗜铬细胞瘤家族史的人群[4]，以降低医疗资源消耗，提高继发性高血压的检出率，改善高血压控制率。

3 高血压诊断标准对继发性高血压检出率影响很大

2017 年，美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）高血压指南推荐将≥130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）作为高血压诊断标准[27]，引起较大争议。中国高血压防治指南（2018 年修订版）[2]及2018 年ESC/ESH 高血压管理指南[4]均未采纳该建议，仍然使用≥140/90 mmHg 作为高血压诊断标准。国内一项小样本（n=1 540）社区人群研究表明，如果把高血压诊断标准从≥140/90 mmHg改为≥130/80 mmHg，该人群中高血压患病率将从33.4%升高到56.2%[28]。据推测，由于继发性高血压在轻度高血压患者中占比较低，下调高血压诊断标准可能会降低继发性高血压在该类高血压人群中的占比。

4 继发性高血压与难治性高血压的交集问题

一般认为，继发性高血压是由特殊病因导致的高血压，如果能去除病因，这类高血压可能治愈；而难治性高血压是排除了继发性高血压后建立的诊断[29]。似乎两者泾渭分明，没有交集。但在临床实践中，继发性高血压患者的血压往往难以控制，而难治性高血压患者中可能存在继发性高血压，两者交集的可能性不容忽视，需予以重视[30]。在基层医疗卫生机构中，当怀疑继发性高血压以及多种药物无法控制的难治性高血压时，要转诊至上级医院进一步诊治[31]。

继发性高血压患者血压难以控制的情况主要包括以下几种：（1）目前的治疗手段难以去除继发性高血压病因或无特效的针对性治疗方法，例如，某些单基因突变高血压，目前的治疗手段既不能去除其病因，也无特效的针对性药物；（2）继发性高血压合并诱发血压升高的多重因素，例如，一些特发性醛固酮增多症患者合并肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、大动脉硬化，予以综合治疗后血压仍难以控制；（3）一种继发性高血压发展到严重阶段，导致了第二种继发性高血压，并加重诱发血压升高的因素，例如，有些粥样硬化性肾动脉狭窄患者，长期肾血管性高血压和患肾缺血导致全身动脉硬化，肾小球纤维化以及肾功能不全，发展为肾实质性高血压，即使在肾动脉狭窄纠正后高血压仍难以控制。诸如此类情况在临床上屡见不鲜。

难治性高血压与继发性高血压交集大致包括三个方面的情况：（1）部分继发性高血压患者长期未能纠正病因或无针对性降压治疗措施，对各种常规降压治疗反应差，高血压难以控制；（2）部分患者可以找到高血压原因或诱因，经针对性治疗仍达到了难治性高血压的标准，例如，部分肾功能衰竭患者即使进行充分的血液透析或肾移植仍表现为难治性高血压；（3）现代医学认识水平局限，有些高血压的继发原因尚不能甄别诊断；（4）在部分患者中，可能由于其接诊的主诊医师医学知识或医院检测技术不够先进，也可能是主诊医师误诊、漏诊，未能识别出继发性高血压或高血压诱因。

基于以上临床实际，难以把继发性高血压和难治性高血压彻底分开。继发性高血压在某些情况下可以表现或发展成为难治性高血压，部分难治性高血压患者中存在继发性高血压。临床中对难治性高血压仍需尽力筛查出可能的继发原因和影响因素，解决高血压难治的实际问题。

5 总结

综上所述，继发性高血压的定义尚存争议，病因谱广，尚无统一的筛查规范，很难进行大样本横断面人群研究，流行病学数据的同质性差。根据目前研究，继发性高血压在高血压人群中的占比可能不低于15%，在指南推荐的高血压高危人群中进行继发性高血压规范化筛查较为合理、可行。我们有理由相信，随着对继发性高血压的深入研究，可以进一步克服继发性高血压病因多、跨学科、诊断复杂的临床难点，逐步澄清目前有关的困惑和争议，统一筛查规范[24-25]，进而制定出更合理、可行的继发性高血压评估、诊断和治疗策略。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突