布鲁氏菌病继发噬血细胞综合征1例及文献复习

李龙芬，施荣杰

（1. 大理大学临床医学院，云南 大理 671000 ；2.大理大学第一附属医院，云南 大理 671000）

布鲁氏菌病（Brucellosis）是由布鲁氏杆菌感染引起的一种人畜共患传染病。人类多通过接触感染动物的排泄物，或摄入由感染或患病动物制成的食品而患此病。在国内，羊为布鲁氏菌病的主要传染源。此病患者多表现为反复高热、大汗、乏力、关节痛、肝脾及淋巴结肿大等。噬血细胞综合征（Hemophagocytic syndrome，HPS）是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。布鲁氏菌病继发HPS 者少见，尤其是非牧区成人患者更加罕见。近年来我院收治了1 例布鲁氏菌病继发HPS 患者，现将其诊治经过报道如下，并复习相关文献，为临床上诊治此病提供参考。

1 病例资料

患者男，46 岁，因“大汗、乏力、发热、消瘦1 月余”入院。该患者从事屠宰羊工作10 年余，偶有宰杀病羊。其出现上述症状后曾至当地多家医院就诊，病情无好转。其平素喜素食，多尿（每日小便10 ～20 次，每次约200 mL）、多饮（1200 ～2100 mL/d）、多食，精神、睡眠稍差，大便正常，体重下降8 kg。既往曾因醉酒跌倒致头皮外伤，在当地医院行清创缝合术。入院查体：T：39.2℃，P：96 次/min，R：20 次/min，BP：102 mmHg/62 mmHg（1 mmHg=0.1333 kpa）。体型消瘦、唇舌干燥、咽充血；肝右肋下可触及，质软，无压痛；脾左肋下可触及，质软，无压痛。其余查体正常。辅助检查：1）肿瘤标记物未见异常；2）抗核抗体谱、术前九项、2 次肥达试验和外斐氏反应、结核感染T 细胞检测均呈阴性，尿常规、粪便常规无异常；3）地病所：布鲁氏杆菌血清凝集实验阳性；4）全腹CT：脾大影像；5）双肺CT：纵隔多发淋巴结影；6）腹部彩超：左肾囊肿声像；7）入院第5 天血培养G- 菌（+），第7 天血培养检出马耳他布鲁氏菌；8）骨髓病理检查：间质散在多灶增生集聚单核组织细胞，个别噬血。骨髓增生活跃，巨核系增生并病态造血，组织细胞增生聚集；9）骨髓细胞学检查：骨髓呈增生性贫血改变，噬血细胞占0.02 ；10）外送sCD25 ：20768 pg/mL。相关检验结果见表1。诊断：急性期布鲁氏菌病继发HPS，马耳他布鲁氏菌败血症，左肾囊肿。予“激素、物理降温”等退热，予“阿米卡星、利福平”抗布鲁氏杆菌治疗，予保肝、护胃、补充人血白蛋白、对症、支持治疗等治疗18 d 后，该患者大汗、乏力、发热缓解，肝功能、血细胞、血脂基本恢复正常，铁蛋白（FER）渐下降，于2018 年12 月26 日出院。嘱其出院后继续服用“利福平”4 周，定期复查。该患者于2019 年3 月5 日返院复查，肝功能正常，血细胞、FER 趋近正常。

表1 实验室检验指标及检验结果

2 讨论

布鲁氏菌病又称为波状热，是由布氏杆菌（brucella）感染所引起的急性或慢性人畜共患变态反应性传染病。人是此菌的机会性宿主。布鲁氏菌病在我国被列为乙类法定传染病[1]。HPS 又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一类由原发（一种常染色体隐性遗传病）或继发（肿瘤、感染、风湿性疾病、代谢性疾病等疾病）免疫异常导致的危及生命的过度炎症反应综合征，其进展迅速、诊治困难、病死率极高[2]。尽管HPS 主要是一种儿科疾病，但众多临床案例表明它确实可以发生在成人中，特别是继发于潜在的触发诱因。感染相关的HPS 最常见的诱因为EB 病毒感染，布鲁氏菌病继发HPS 极少见。童晶晶等[3]回顾性分析显示布鲁氏菌病成年患者更少继发HPS，特别在非牧区成人布鲁氏杆菌感染是HPS 的罕见诱因。

布鲁氏杆菌可通过皮肤黏膜、呼吸道、消化道等途径进入人体，随血液循环可累及全身几乎所有的组织器官，但以累及单核吞噬细胞系统为主[1]。目前布鲁氏菌病继发HPS 的机制尚不清楚，可能与以下方面有关：肝功能损伤的原因可能是T 淋巴细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖失控，并伴有大量的细胞因子持续高水平释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ- 干扰素（IFN-γ）、白细胞介素（IL）等，过度活化巨噬细胞及炎性因子，使其在肝脏中大量集聚，导致肝脏损伤[4]。肝脏的炎性微环境和布鲁氏杆菌诱导活化肝星形细胞，使其从静止状态转变为纤维化表型。菌体、内毒素经血液循环在肝脏内聚集，直接诱导肝细胞死亡或其引起的变态反应损伤肝细胞。细胞内大量释放出的IFN-γ、TNF-α 等高细胞因子及高FER 血症等引起骨髓造血抑制，诱导系祖细胞凋亡，抑制红系细胞分化，使红细胞生成素受体水平降低，诱发血小板成熟障碍等，并通过上述机制引起血细胞生成及成熟障碍。脾功能亢进及骨髓、淋巴结等组织出现噬血细胞现象，以及异常免疫调节产生血小板、红细胞自身免疫抗体，使血细胞破坏增加。此外，炎性因子启动凝血过程消耗大量血小板，使血小板消耗增加。其中在引起血细胞减少的众多因素中，高细胞因子血症是主要因素[5]。高TG 血症发生的原因可能是IFN-γ、TNF-α 不仅能促进TG 的合成，且能抑制脂肪酶的活性，使TG 分解减少及抑制脂蛋白脂肪酶的活性，进而抑制脂蛋白的合成[6]。FIB 明显降低的原因可能是活化的巨噬细胞分泌大量纤溶酶原激活物及炎症因子启动凝血机制，使大量凝血因子因参与凝血途径而消耗，同时肝脏损害使肝的合成功能受损，导致FIB 的合成下降[7]。高FER 血症出现的原因可能是巨噬细胞吞噬作用及脾功能亢进使血细胞破坏增多，HGB 释放增加及过度炎症反应使全身多组织细胞损伤，受损细胞内的FER 进一步释放，进而导致FER 的含量增加[8]。IFN-γ、TNF-α 等炎性因子可抑制骨髓造血功能及诱导系祖细胞凋亡，导致红细胞生成减少，使铁利用率低，储存铁增加，此外过度炎症反应还可导致FER 代谢紊乱，使FER 清除困难。目前布鲁氏菌病继发HPS 的机制尚未完全清楚，需更多的病例观察和实验研究来论证。

通过检索PubMed 数据库，以“brucellosis”“Hem ophagocytic syndrome”“Hemophagocytic lymphohistio cytosis”为关键词，排除研究对象＜18 岁者，共检索到英文文献7 篇；通过检索中国知网数据库及万方数据库，以“布鲁氏菌病”“波状热”“马耳他热”“布氏杆菌病”“噬血细胞综合征”“噬血细胞性淋巴细胞增多症”为关键词，排除研究对象＜18 岁者，共检索到中文文献5 篇。整理成人布鲁氏菌病继发HPS相关国内外文献12 篇[5,9-17]，共报道13 例成人布鲁氏菌病继发HPS 病例。此13 例患者均有发热、两系血细胞减少或全血细胞减少、乏力、关节痛、肝脾肿大等表现，其中部分患者伴有头痛、黄疸、皮疹、呼吸急促、情绪低落等临床表现。本报道案例以“大汗、乏力、发热、消瘦”为主要表现，无特异性，诊断困难。该患者因反复不明原因发热行血清学检查、血培养、骨髓培养等布鲁氏杆菌相关检查，诊断为布鲁氏菌病。目前骨髓培养及血培养仍是诊断布鲁氏菌病的金标准，而HPS 的诊断主要参照HPS-2004 诊断标准[18]：满足以下8 条指标中的任意5 条即可明确诊断：1）持续发热7 d 以上，体温＞78.5℃；2）脾脏肿大；3）至少二系外周血细胞减少（排外骨髓造血所致，HGB ＜90 g/L，PLT ＜100×109/L，NEUT# ＜1.0×109/L）；4）TG ＞3 mmol/L 和（ 或）FIB ＜1.5 g/L；5）在肝脾、淋巴结、骨髓中找到噬血细胞；6）FER ≥500 μg/L；7）sCD25 ≥6400 pg/mL；8）NK 细胞活性降低。本案例患者存在反复发热、肝脾肿大、高FER 血症、高TG 血症、血细胞减少表现，高度怀疑HPS，完善sCD25 及骨髓穿刺并活检，满足HPS-2004 诊断标准中8 条指标中的7 条，明确诊断为布鲁氏菌病继发HPS。此诊断标准是基于儿童临床数据制定的，主要适用于儿童，目前我国成人HPS的诊断专家共识提出仍需遵循此原则[2]。但儿童与成人FER、血细胞、TG 等数值存在差异，应用此原则可能会延误诊断，加重患者的病情。Wang 等[19]认为噬血细胞综合征评分（H-Score）较HLH-2004 更能有效识别HPS，该评分可针对目标人群调整临界值，以获得最佳的特异性。此外，Debaugnies 等[20]认为骨髓评分（BM-score）有利于早期识别HPS 风险患者。但这两种评分尚缺乏大量的临床数据论证，未广泛运用。布鲁氏菌病在非牧区易被误诊及漏诊，同时其早期临床表现与肺结核、系统性红斑狼疮（SLE）等有相似之处，且以上疾病也可继发HPS，需注意与之相鉴别。此外，布鲁氏菌病继发HPS 的血象改变需与血小板减少、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）等血液系统疾病相鉴别。国内外报道的13 例成人布鲁氏菌病继发HPS 患者中，有12 例患者主要以针对布鲁氏杆菌抗感染治疗为主，联合应用小剂量“糖皮质激素”短期治疗后好转；1 例患者予“头孢曲松、利福平、多西环素”抗布鲁氏杆菌感染治疗无效，继发多器官功能衰竭，其家属放弃治疗。本例患者诊断为急性期布鲁氏菌病继发HPS 后，以抗布鲁氏杆菌治疗为主，辅以小剂量糖皮质激素短期治疗后预后良好，与国内外文献报道治疗方法一致，同时与其他病原体感染继发HPS 患者的治疗基本一致。通常经针对病原体的治疗后患者的病情可缓解，基本无需加用免疫调节剂或细胞毒性药物。

综上所述，由于非牧区布鲁氏菌病少见，而成人布鲁氏菌病继发HPS 病例报道更极为少见，两病有重叠临床表现且涉及多学科交叉，因此易被忽略、误诊、漏诊。虽然HPS 的发病率低、致死率高，但布鲁氏杆菌感染引起的HPS 予以及时有效的抗感染治疗，必要时予以糖皮质激素辅助治疗，可逆转血液系统损伤，患者的预后良好。对于存在反复发热、乏力、大汗、体重减轻等症状的患者，应反复仔细询问其流行病学史，必要时需尽早行血清学检查、血培养、骨髓培养等相关检查，早诊断、早治疗。如诊断“布鲁氏菌病”后血细胞两系或三系明显减少、肝脾肿大，并出现不明原因的肝损害，需尽快完善凝血功能检查、FER 检查、骨髓穿刺并活检、sCD25 检测、NK 细胞活性检测等，明确是否继发HPS。布鲁氏菌病继发HPS 的临床表现无特异性且复杂多样，临床医师应提高对本病的认识，尽早诊断，及时予以抗感染治疗，病情严重者可参考HPS-2004 治疗方案，必要时予以糖皮质激素行免疫抑制治疗。