慢阻肺稳定期患者长期使用阿奇霉素治疗效果的探讨

吴 杰，童雨青，彭丽丽，郑林杰

（浙江省杭州市临安区第一人民医院呼吸内科，浙江 杭州 311300）

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）在临床上较为常见。虽然医学科学的发展为其提供了更好更多的治疗方法，但目前其发病率及致死率仍呈上升趋势。全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) 指出，慢阻肺的疾病管理包括了治疗、康复、预防等一系列措施，稳定期患者的教育、管理及肺康复是一线非药物治疗方法。在我国，慢阻肺存在诊断不足、治疗不足、患者依从性较差等特点。本课题借助网络管理平台，对浙江省杭州市临安区第一人民医院接诊的423 例慢阻肺稳定期患者进行分组观察，分析其18 个月后的CAT 评分、肺功能指标（FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred）及急性加重次数。现将研究成果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例入选标准：病情符合2019 年GOLD 倡议中关于慢阻肺稳定期的诊断标准。总体收集符合条件且最终完成18 个月平台管理者423 例；根据治疗方案的不同将其分成三组，分别为单药组（使用布地奈德福莫特罗吸入剂，216 例）、双药组（使用布地奈德福莫特罗吸入剂+ 噻托溴铵吸入剂，119 例）、三药组（使用布地奈德福莫特罗吸入剂+噻托溴铵吸入剂+阿奇霉素片，88 例）。单药组有男137 例，女79 例，平均年龄（68.3±6.5）岁，平均体重指数（20.3±4.3）kg/m2；有合并症（高血压、糖尿病、血脂异常）191例，无合并症25 例；有吸烟史125 例，无吸烟史91 例；有饮酒史82 例，无饮酒史134 例；慢阻肺分级Ⅰ～Ⅱ级有95 例，Ⅲ～Ⅳ级有121 例。双药组有男72 例，女47 例，平均年龄（66.5±7.9）岁，平均体重指数（20.5±3.9）kg/m2；有合并症104 例，无合并症15例；有吸烟史67 例，无吸烟史52 例；有饮酒史48 例，无饮酒史71 例；慢阻肺分级Ⅰ～Ⅱ级有53 例，Ⅲ～Ⅳ级有66 例。三药组有男58 例，女30 例，平均年龄（69.1±4.2）岁，平均体重指数（20.7±5.8）kg/m2；有合并症79 例，无合并症9 例；有吸烟史50 例，无吸烟史38 例；有饮酒史36 例，无饮酒史52 例；慢阻肺分级Ⅰ～Ⅱ级有37 例，Ⅲ～Ⅳ级有51 例。三组患者的上述指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。观察时间为2019 年12 月至2021 年6 月，共18 个月。本研究通过了浙江省杭州市临安区第一人民医院医学伦理委员会的审核，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 用药方法

布地奈德福莫特罗吸入剂（规格：320 μg:9 μg/吸，60 吸/ 盒，厂家为阿斯利康公司），1 吸/ 次，每天2 次；噻托溴铵吸入剂（规格：18 μg/ 吸，10 吸/盒，厂家为正大天晴公司），1 吸/ 次，每天1 次；阿奇霉素片（规格：0.25 g×6 片，厂家为辉瑞制药公司），0.25 g/ 次，每天服1 次。

1.3 网络管理方法

网络平台每月发布2 次慢阻肺相关知识文章，患者可以通过公众号自行学习。平台每月督促患者完成1 次CAT 评分，每3 个月提醒患者完成1 次肺功能检查。根据用药方案的不同相对应地建立3 个微信群，每个微信群均有呼吸内科临床医师、康复师、临床药师在线，定期进行疾病、药品、康复知识的讲解，同时随时进行医患交流，解答疑问，分析病情，指导正确使用药物（如吸入剂、抗生素、中药）及进行其他治疗（制氧机、无创呼吸机）等。

1.4 数据获取方式

所有患者的CAT 评分均通过网络平台获取，肺功能指标通过门诊就诊时或者平台上传获取，急性加重次数通过网络平台询问及住院系统获取。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件对统计数据进行分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验或秩和检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组肺功能指标管理前后的对照

管理前，三组患者的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。管 理 后， 三 组 患 者 的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 均有一定程度的改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。管理后，三药组患者的FEV1%pred 高于单药组、双药组，差异有统计学意义(P＜0.05) ；三组患者的FEV1/FVC、MVV%pred 相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 三组肺功能指标管理前后的对照（%，± s）

表1 三组肺功能指标管理前后的对照（%，± s）

组别 例数 FEV1/FVC FEV1%pred MVV%pred管理前 管理后 管理前 管理后 管理前 管理后单药组 216 63.27±2.71 65.23±4.13 47.12±7.13 54.34±3.25 61.25±12.3 65.33±8.7双药组 119 62.13±1.48 66.11±0.91 49.16±5.97 55.28±6.23 59.24±11.6 64.63±7.1三药组 88 61.63±2.24 67.05±2.97 45.13±6.76 65.27±7.93 60.46±8.79 65.13±10.2 F 值 0.491 0.477 0.830 7.937 0.776 0.668 P 值 0.625 0.632 0.408 ＜0.05 0.439 0.716

2.2 三组CAT 评分及急性加重次数管理前后的对照

管理前，三组患者的CAT 评分相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。管理后，双药组与三药组的CAT 评分均较管理前显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05) ；单药组的CAT 评分与管理前相比，差异无统计学意义(P＞0.05) ；三药组的CAT 评分低于单药组、双药组，差异有统计学意义(P＜0.05)。管理后，单药组共发生急性加重283 次，人均次数1.31 次；双药组共发生急性加重141 次，人均次数1.18 次；三药组共发生急性加重45 次，人均次数0.51 次，少于其他两组。详见表2。

表2 三组CAT 评分及急性加重次数管理前后的对照

3 讨论

临床研究发现，慢阻肺患者稳定期治疗效果不佳，与其特殊的炎症反应相关[1]。在整个病程中，有多种组织细胞参与其中，不仅释放蛋白酶造成肺实质的破坏，同时产生的高氧化性物质、炎症介质和蛋白酶还可以刺激杯状细胞化生和分泌黏液增多，进而阻塞小气道管腔，增加了感染和细菌定植的机会，加重了病情，引起肺功能逐步下降，导致血管重塑，进而形成肺动脉高压，因此积极的抗炎治疗在慢阻肺的全程管理中非常重要。

多项临床研究的结果显示，长期小剂量大环内酯类抗生素治疗慢性呼吸道疾病取得了较好的疗效[2-5]，如慢性鼻- 鼻窦炎（CRS）、弥漫性泛细支气管炎（DPB）、非CF 性支气管扩张等。此次研究选择阿奇霉素片，一方面考虑到其具有广谱抗菌、抗炎作用，另一方面与其具有免疫调节作用有关。其非抗菌治疗机制可能与下面几个方面相关：1）调节黏附因子（如选择素、细胞间黏附分子和整合素）、趋化因子水平。Majima 等学者[6]的研究发现，黏附因子表达的下调可起到抑制炎症的作用。2）对炎症细胞、炎症介质以及细胞因子的干扰。主要通过显著减少促炎 因 子（ 如TNF-α、IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1α、IL-1β）的释放来发挥免疫调节和抗炎作用。体外实验研究发现，阿奇霉素能够抑制中性粒细胞的多种活性，促进其杀菌分子脱颗粒进程，从而可加速中性粒细胞的凋亡[7]。3）影响核因子NF-KB 的信号通路。NF-KB 可加速促炎因子的释放。Stellari 等学者[8]的研究发现，阿奇霉素可抑制IL-6 和IL-8 的释放及TNF-α 诱导的NF-KB 活化。4）抑制气道黏液的分泌。阿奇霉素可通过调节基因表达来阻碍上皮细胞MUC5AC 蛋白的合成，进而可有效地减少痰液的分泌。MUC5AC 由杯状上皮细胞分泌，是组成气道黏液的主要成分。范惠明等[9]的研究发现，阿奇霉素治疗组治疗后MUC5AC、TLR4 蛋白的表达水平均显著低于对照组。这说明，阿奇霉素能够通过减轻炎症反应来抑制气道黏液的高分泌。在本研究中，三药组（阿奇霉素组）的观察指标CAT 评分、FEV1%pred、急性加重次数均优于其他两组，这也可以证明阿奇霉素的上述优点。

在预防急性发作方面，有学者推测，预防性使用抗生素可能会减少慢阻肺急性发作的次数[10]。Albert RK 等学者[11]进行了一项回顾性研究，将1142 例慢阻肺稳定期患者随机分成了两组，治疗组给予阿奇霉素片250 mg ／ d，持续口服治疗1 年。结果显示，治疗组患者发生第一次急性加重的中位时间为266 d，安慰剂组患者为174 d。这表明，长期的阿奇霉素治疗可以降低慢阻肺急性发作的频率。宾雁飞等[12]在一篇综述中也提出同样的观点。王文等[13]进行的一项Meta 分析的结果显示，服用大环内酯类抗生素6个月的慢阻肺实验组患者的急性加重频率低于对照组；服用大环内酯类抗生素3 个月、12 个月的慢阻肺实验组患者的急性加重频率与对照组相比，差异均无统计学意义(P＞0.05)。该结果提示，长期使用大环内酯类抗生素治疗慢阻肺的疗效与使用时间有一定的相关性。2015 年美国和加拿大胸科协会发布的预防慢阻肺急性加重有关指南中建议中重度慢阻肺患者应长期应用大环内酯类药物[14]。Han 等学者[15]的研究发现，中小剂量阿奇霉素在慢阻肺预防中的作用明显优于糖皮质激素和其他抗生素。本研究的结果与上述研究结论相符。

因为阿奇霉素这样的大环内酯类抗生素存在着抗菌外作用，可能发挥免疫调节相关抗微生物效应、调节气道分泌、抗病毒效应、激素节省效应等药理作用[16]，在慢性呼吸道疾病治疗方面作用广泛，但是长期使用是否能改善慢阻肺患者的肺功能，临床上意见不一。Yamamoto[17]的研究显示，慢阻肺患者接受小剂量的阿奇霉素治疗后，肺功能得到了明显改善。范惠明等[9]的研究结果显示，长期阿奇霉素治疗后的慢阻肺实验组患者肺功能指标FEV1、FEV1%pred、FEV1／ FVC 的水平均显著高于对照组。而王文等[13]进行的一项Meta 分析的结果显示，实验组和对照组的肺功能指标相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。在本研究中，经过18 个月的慢阻肺稳定期患者网络管理，使用阿奇霉素片的三药组患者，其FEV1%pred的改善水平显著高于其他两组，差异有统计学意义(P＜0.05) ；而三组患者FEV1／ FVC 与MVV%pred的水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。上述研究结论不一致的原因可能与阿奇霉素片使用剂量时间的不同有关。

在长期使用阿奇霉素治疗期间，还有两方面需要关注，一个是不良反应，一个是耐药性。姚杰[18]和高影[19]报道，使用大环内酯类抗生素后可出现消化系统、循环系统、神经系统的不良反应。在本研究中，患者亦出现了一些不良反应，主要为消化道症状，如腹泻，患者均能耐受，未发现严重的心脑血管不良反应。这说明，该药物的安全性良好。但其耐药问题，亦无法回避。Serisier 等[20]和Southern 等[21]进行了大环内酯类药物的耐药试验、药敏试验。结果表明，阿奇霉素治疗12 个月后，常见病原菌的耐药率可高达88%。这也提醒我们，在选择长期使用大环内酯类药物的同时，需考虑到其潜在的耐药风险。

综上所述，为慢阻肺稳定期患者中长期使用阿奇霉素可有效改善其肺功能，减少其急性加重发作的次数，提高其生活质量，进而可减小呼吸衰竭的风险，降低死亡率，且安全性较高。考虑到长期使用存在增加耐药性的风险及潜在的严重不良反应，在长期使用前需要进行充分评估。张静教授[22]认为，对于频繁急性加重、经过三联吸入药物规范治疗、纠正吸入技巧、更换吸入装置、评估治疗合并症等处理无效的患者，可尝试大环内酯类药物治疗，并注意观察不良反应。