曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对HER2过表达乳腺癌患者病灶转移率及不良反应的影响

刘欢元，郭 丹

（新疆医科大学附属肿瘤医院药学部，新疆 乌鲁木齐 830011）

乳腺癌（Breast Cance，BC）是女性群体中发病率和致死率均排在首位的一种恶性肿瘤。BC 的异质性较高，在生物学上的变化较大，因此亚型不同的BC 患者在症状表现、肿瘤复发及疗效方面也有着一定的差异。表皮生长因子受体-2（HER2）基因是人体17 号染色体长臂上存在的原癌基因，在肿瘤细胞的转移中发挥着重要作用。相关的研究显示，BC 患者中约有20% 的病例存在HER2 过表达现象，而这类患者的肿瘤复发率与病灶转移率均较高，死亡率也较HER2 正常表达患者更高[1]。曲妥珠单抗是目前临床上治疗HER2 过表达BC 的首选药物，疗效较好。但曲妥珠单抗易引起心血管不良反应，且单用此药治疗已发生脑转移的BC 疗效不佳。此外，少数HER2过表达BC 患者使用此药后会产生耐药性，导致其病情控制不佳。帕妥珠单抗是针对HER2 细胞外第2 结构域研制的一种重组人源化单克隆抗体，其作用机制互补于曲妥珠单抗[2]。近几年，随着临床上对于耐药性、肿瘤复发转移等相关机制研究的不断深入，各类用于防控肿瘤复发转移的药物越来越多。有学者提出在采用曲妥珠单抗治疗HER2 过表达BC 后，再联合使用帕妥珠单抗开展双靶治疗存在一定的可行性。有研究认为将这两种药物联合使用可发挥协同增效的作用，能提升HER2 过表达BC 患者的治疗效果，但由于相关研究还比较少，故该治疗方案的临床疗效与安全性均需要进一步验证[3]。基于此，本文以我院收治的HER2 过表达BC 患者68 例为研究对象，探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对此类患者病灶转移率及不良反应的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基线资料

本文的研究对象为2020 年6 月至2021 年6 月期间我院收治的HER2 过表达BC 患者68 例。病例的纳入标准：性别为女性；经病理诊断确诊为乳腺浸润性癌；经免疫组化（IHC）检查或荧光原位杂交（FISH）试验确认HER2 过表达；实体瘤病灶直径＞2 cm；完成了知情同意书的签署。病例的排除标准：对本研究涉及的药物有禁忌证；有乳房肿物切除手术史；合并有其他恶性肿瘤；病灶已出现远处转移；存在精神异常或认知功能障碍，无良好的沟通能力。采用抽签法将其分为常模组（n=34）和讨论组（n=34）。常模组34 例患者的年龄为35 ～78 岁，年龄均值（46.37±2.49）岁；病程为6 个月～5 年，病程均值（2.31±1.39）年；绝经状况：未绝经20 例，绝经14 例；病理分型：乳腺导管癌24 例，乳腺小叶癌10 例。讨论组34 例患者的年龄为34 ～79 岁，年龄均值（46.35±2.51）岁；病程为6 个月～6 年，病程均值（2.35±1.42）年；绝经状况：未绝经22 例，绝经12 例；病理分型：乳腺导管癌25 例，乳腺小叶癌9 例。两组患者的基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已获得我院医学伦理委员会授权。

1.2 方法

对两组患者均进行常规化疗，方法是：每21 d为1 个化疗周期，在1 个化疗周期的第1 天，取紫杉醇注射液（生产商：北京协和药厂；批准文号：国药准 字H20083786 ；规 格：10 mL:60 mg）155 mg/m2，加入到500mL 浓度为0.9% 的NaCl 注射液（生产商：湖北科伦药业有限公司；批准文号：国药准字H20153227；规格：10 mL:90 mg）中对患者进行静脉滴注，于1 h 内滴完。在1 个化疗周期的第1 天，取卡铂（生产商：昆明贵研药业有限公司；批准文号：国药准字H20053908；规格：10 mL:50 mg）0.3 g/m2，加入到250 mL 浓度为5% 的葡萄糖注射液（生产商：山西太原药业有限公司；批准文号：国药准字H14022066 ；规格：20 mL:10 g）中对患者进行静脉滴注，于30 ～60 min 内滴完。在此基础上，常模组患者采用曲妥珠单抗（生产商：美国基因科技公司GenentechInc ；批准文号：进口药品注册证号J20170037 ；规格：440 mg/ 瓶）治疗，方法是：首次用药给予曲妥珠单抗8 mg/kg 静脉滴注，于1.5 h 内滴完，间隔21 d 给药1 次（即21 d 为1 个疗程）。从第3 个疗程开始将曲妥珠单抗的用量降至6 mg/kg。讨论组患者用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的用法同上。帕妥珠单抗〔生产商：德国Roche Diagnostics GmbH；批准文号：进口药品注册证号S20180029 ；规格：420 mg（14 mL）/ 瓶〕的用法是：首次用药剂量为840 mg，以静脉滴注的方式给药，从第2 个疗程开始将用量降至420 mg。两组患者均持续治疗4 个疗程。

1.3 疗效判定标准与指标观察

治疗后，依据RECIST1.1 标准[4]评价两组患者的疾病控制情况。评价标准：治疗后目标病灶全部消失为完全缓解（CR）；治疗后基础病灶总直径减少≥30% 为部分缓解（PR）；治疗后基础病灶总直径增加20% 以上或有新病灶出现为疾病进展（PD）；治疗后基础病灶总直径减少，但达不到PR 或增加未达PD为疾病稳定（SD）。比较两组患者治疗后的HER2 过表达率、肿瘤复发率及病灶转移率。治疗后，取两组患者的病理标本，对HER2 的表达情况进行复查，若HER2（3+） 或HER2（2+） 再 次 显 示HER2（+），则评定为HER2 过表达。比较两组患者治疗期间不良反应的发生率。

1.4 统计学方法

研究数据全部采用SPSS 22.0 软件分析，计数资料用% 表示，计量资料用±s表示，分别用χ²、t进行差异检验，若P＜0.05，提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后DCR 的对比

治疗后，讨论组患者的DCR 为97.06%，显著高于常模组患者的79.41%（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组患者治疗后DCR 的对比[例（%）]

2.2 两组患者治疗后HER2 过表达率、肿瘤复发率及病灶转移率的对比

治疗后，讨论组患者的HER2 过表达率和病灶转移率均低于常模组患者（P＜0.05）；两组患者的肿瘤复发率相比无明显差异（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗后HER2 过表达率、肿瘤复发率及病灶转移率的对比[例（%）]

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生率的对比

两组患者治疗期间不良反应的发生率相比无明显差异（P＞0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率的对比[例（%）]

3 讨论

BC 是女性群体最常见的一种恶性肿瘤，一直以来都严重威胁女性的身心健康与生命安全。相关的研究显示，HER2 过表达与BC 的病理、生理学有着密切的相关性，是BC 典型的生物标志物。近年来随着单克隆HER2 靶向抗体的研发，HER2 过表达BC 患者的临床预后逐步得到改善[5]。原癌基因HER2 是一型跨膜酪氨酸生长因子受体，此基因主要表达于人类胚胎发育期，在多个组织器官的生长发育中均有参与，而在正常组织中则以单拷贝形式存在，表达水平极低。例如，在正常的乳腺细胞中，HER2 主要显示为阴性或呈低水平表达，但在20% ～30% 的BC 当中，HER2 则呈现异常扩增或过度表达，且其表达水平与BC 的发生、发展及预后均密切相关，同时该指标还能为BC 患者的药物治疗方案提供指导[6]。相关的研究显示，在BC 中，HER2 和雌孕激素受体的表达水平呈负相关的关系，这主要是因为癌细胞中酪氨酸蛋白激酶的活性持续处于较高的状态，无需内分泌调节，因此雌孕激素的受体表达显示为阴性。疾病进展速度快、复发转移率高、对化疗药物有明显的耐药性、化疗缓解时缩短及生存率较低等均是HER2 过表达BC 的主要特点。HER2 扩增与蛋白过表达均与BC的转移、治疗及预后密切相关，即HER2 表达水平越高，则BC 患者的肿瘤体积越大、淋巴结转移风险越高、病理分期越晚。采取科学有效的治疗方案，对BC 患者的HER2 表达进行有效控制，对其疾病治疗与预后改善均有着至关重要的意义[7-8]。曲妥珠单抗是当前最典型的一种定向单克隆抗体类药物，此药进入人体后可选择性对HER2 细胞的外部分产生作用，阻断HER2 介导的信号转导通路，同时还能降低细胞膜中HER2 蛋白的浓度，促进HER2 受体蛋白降解，且直接参与抗血管生成，从而对肿瘤细胞的生长进行强效抑制，诱导肿瘤细胞快速凋亡[9]。目前已有研究证实，对于HER2 过表达的BC 患者采用曲妥珠单抗与化疗联合治疗可进一步增加其无进展生存期与总体生存期。但也有研究显示，曲妥珠单抗易引起心血管不良反应，且其对已发生脑转移的BC 疗效不佳，还有一部分HER2 过表达BC 患者用药后会产生耐药性，从而导致其病情进展，预后不佳[10]。帕妥珠单抗则是一种更新型的定向单克隆抗体药物，其作用机制与曲妥珠单抗有着明显的差别。曲妥珠单抗主要通过与跨膜结构域结合，对HER2 二聚化进行抑制；而帕妥珠单抗则能直接结合二聚化结构域，对HER2 及其他HER 家族相关的受体异源二聚化进行抑制，在HER家族其他复合物形成的过程中发挥扰乱作用，其疗效优于曲妥珠单抗。这两种药物均可对抗体依赖细胞介导的细胞毒性产生诱导作用。国外的研究显示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合应用能发挥HER2 双重阻断作用，可将其作为晚期HER2 过表达BC 患者的一线治疗方案。有学者经过持续3 年的临床试验证实，双靶治疗（帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗）可有效降低BC患者的肿瘤复发率与病灶转移率，且其不良反应的发生风险并未明显增加[11]。

本研究的结果显示，治疗后，讨论组的DCR 为97.06%，显著高于常模组的79.41%（P＜0.05）；治疗后，讨论组的HER2 过表达率和病灶转移率均低于常模组（P＜0.05）；治疗期间，讨论组不良反应的发生率（35.29%）与常模组的（26.47%）相比无明显差异（P＞0.05）。这与马善义等[12]的研究结果基本一致。提示HER2 过表达BC 患者采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后其疾病的控制效果较为理想，可有效降低HER2 过表达率与病灶转移率，且不良反应较少，治疗的安全性高，值得临床推广。但由于本研究的样本量较小，随访时间较短，因此可能导致研究结果出现偏倚，今后还需加大样本量、延长随访时间，进行更为深入的探讨与研究。