欧盟计算毒理技术政策研究及对我国新污染物治理的启示

苏闯，黄怡，王力明，郑玉婷，林军，张丽丽,*，于洋,#

1.广东省固体废物和化学品环境中心，广州 510308

2.北京市污染源管理事务中心，北京 100089

3.生态环境部固体废物与化学品管理技术中心，北京 100029

新污染物治理已成为“十四五”乃至更长时期我国生态文明建设化学物质环境管理的新主题。为贯彻落实党中央“重视新污染物治理”的工作部署，生态环境部组织编制了《新污染物治理行动方案(征求意见稿)》(以下简称《方案》)[1]。《方案》指出：到2025年，完成国内外高关注、高产(用)量的化学物质危害筛查，完成一批化学物质环境风险评估。全面推进现有化学物质危害筛查与环境风险评估工作，可为推进我国新污染物环境治理奠定基础。

与新污染物危害筛查相关的指标主要包括3类：(1)环境归趋：持久性、生物累积性等；(2)生态毒性：水环境毒性(包括急性、慢性毒性)等；(3)健康毒性：致癌性、致突变性、生殖发育毒性、特异性靶器官毒性(包括反复接触和一次接触)、急性毒性、呼吸道和皮肤致敏性、严重眼损伤/眼刺激、皮肤腐蚀/刺激、内分泌干扰性等[2]。获取化学物质危害属性的主要途径包括：调查研究(政府/非政府组织发布的评估报告、数据库查询、文献检索、企业数据)、动物实验、计算毒理技术等。《中国现有化学物质名录》中约4万余种化学物质[3]，新污染物治理需要重点关注的危害筛查指标中，全部有指标数据的化学物质仅有千余个。现有化学物质危害属性数据相对缺失[4-5]，动物实验周期长、成本高且违反动物实验伦理的“3R”原则等，同时大数据及先进计算机等新技术发展迅速，因此，通过计算毒理技术获得预测数据、弥补新污染物危害数据的相对缺失，是我国未来新污染物治理的研究方向之一[6-9]。

进入21世纪，发达国家及国际性组织机构开始重视和发展计算毒理技术，开发了各种用于预测化学物质危害属性和暴露参数的模型工具，以解决化学物质环境管理工作面临的数据缺失的瓶颈问题[10-14]。其中，欧盟在该领域研究较早，从法律法规、技术导则、组织实施机构、计算毒理工具的管理与开发相对成熟[15-17]。近年来，我国逐渐有专家学者在计算毒理领域开展科学研究，并逐步应用于化学物质的环境管理。2021年3月，生态环境部固体废物与化学品管理技术中心发布了《关于开展2021年计算毒理与暴露预测模型或软件征集工作的通知》，开展计算毒理与暴露预测模型或软件征集工作[18]。目前，我国计算毒理工具的研发大多限于构建预测模型，极少数将模型集成为应用软件。本文旨在通过研究欧盟计算毒理技术的发展现状，分析我国与欧盟在计算毒理技术方面的差异，以期为我国计算毒理技术的发展、新污染物危害筛查提供参考。

1 欧盟对应用计算毒理技术的规定(EU regulations and guidelines requirements for the application of computational toxicology techniques)

1.1 法律法规

为了更好地保护人群健康和环境安全，提升欧盟化学品工业的综合实力，欧盟委员会于2001年1月发布了《未来化学品政策战略白皮书》[12]。该白皮书系统总结了当时实施的化学物质管理系统、可提升化学物质安全性的化学物质管理新策略、如何提升欧盟化学品工业的综合实力的举措等，提出了构建名为“the Registration,Evaluation,Authorisation and Restriction of Chemicals (REACH)”的新化学物质管理系统——REACH系统[15]。新系统拟达成7个目标，其中一项是促进非动物测试技术发展，并应用于化学品管理。2006年化学品注册、登记、许可与限制(REACH)法规正式发布，并于2007年生效。

REACH法规第13条规定“如果满足附件十一的条件，物质的固有属性可用非测试方法产生，特别是通过使用(Q)SAR模型、分类、Read-across方法获取”。REACH法规附件十一1.3小节规定了可用(Q)SAR模型预测结果替代测试结果的条件：(1)(Q)SAR模型的科学有效性已经得到证实；(2)所预测的物质在(Q)SAR模型的应用域之内；(3)所预测的结果足够用于化学品分类、标记和风险评价的目的；(4)提供了足够和可靠的记录，来描述所使用的方法。

REACH法规附件十一1.5小节规定了可用分类或Read-across方法填补数据缺失。此外，在REACH法规附件十二中还提到“在采用本附件所列方法测试物质新的属性之前，应首先评估可获取的体外测试数据、体内测试数据、人群历史数据、从经过验证的(Q)SARs模型预测的数据、从结构类似物预测的数据(Read-across方法预测数据)”。

2009年生效的新欧盟化妆品指令(REGULATION (EC) No 1223/2009)第18条“动物测试”中，规定可采用替代方法(如invitro和insilico方法)取代基于动物的试验[19]。

1.2 技术指南

(1)欧盟风险评估技术导则

欧盟风险评估技术导则文件第3部分的第4章和第5章分别介绍了如何在风险评估中使用(Q)SAR技术和分类(Categories)技术[16]。对于在风险评估中使用的模型，需进行验证和评估。验证和评估考虑的因素包括：模型预测的指标、建模所用数据的产生方法、建模方法、描述符、模型应用域、模型有效性和模型准确性。在风险评估中，有效的(Q)SAR模型可用于：①辅助进行数据评估；②帮助决策过程，若关注的指标有必要开展进一步的测试，可用(Q)SAR模型优化测试策略；③为暴露评估和/或效应评估提供输入参数；④识别潜在需要关注的指标，但不能获取测试数据。

该导则还对水生生物急性毒性指标(鱼 96 h-LC50、大型溞 48 h-EC50、藻 72 h-EC50)、水生生物慢性毒性指标(鱼 28 d-NOEC、大型溞 21 d-NOEC)、正辛醇-水分配系数、土壤吸附系数、亨利常数、生物富集因子、生物降解性、光解和水解等指标的预测模型进行了说明。此外，该导则还对如何报告(Q)SAR模型的格式进行了说明。

(2)欧盟信息需求和化学物质安全评估导则

信息需求和化学物质安全评估导则第6章给出了管理上使用(Q)SAR模型需考虑的问题[17]。主要涉及4个方面：如何建立(Q)SAR模型的有效性？如何建立面向管理的(Q)SAR模型的适用性？如何记录和证明(Q)SAR模型的监管使用？怎么找到(Q)SAR模型的信息？

(Q)SAR模型有效性是指根据特定目的对模型性能和机理解释进行评估的过程。“目的”指(Q)SAR模型的科学目的，可通过预测指标和应用域表征。模型性能是指模型的统计有效性，可用拟合优度、稳健性、预测能力参数表征；机理解释是指描述符物理或化学的解释，是描述符与预测指标之间假设的关联性。根据定义，模型有效性即是采用经济合作与发展组织(OECD)关于(Q)SAR模型验证导则规定的标准对模型进行评估的过程。

(Q)SAR模型预测结果的适用性是指在给定管理目的环境下，(Q)SAR模型需满足下列条件：需采用有效的模型预测数据；模型需适用于目标化合物；模型的预测指标需与管理目的相关。

根据欧盟现行法律，(Q)SAR模型可用于：风险评估；分类与标签；持久性、生物累积性和毒性(PBT)以及高持久性及高生物累积性(vPvB)评估。根据REACH法规附件十一，使用(Q)SARs代替测试数据的条件之一是提供了所应用方法的充分和可靠的文件。因此，欧洲化学品管理局与欧盟QSAR工作组磋商，主动开始建立评估(Q)SAR数据库，用于确定适合REACH监管目的的(Q)SAR模型。这个数据库(JRC QSAR模型数据库)将从网站(http://qsardb.jrc.it)免费提供。

使用(Q)SAR模型预测数据等非测试数据的步骤如下：Step 0-信息收集；Step 1-初步分析；Step 2-使用分类方案；Step 3-查询警示结构；Step 4-初步评估；Step 5-类推；Step 6-(Q)SAR 模型预测；Step 7-最终评估，如表1所示。

表1 (Q)SAR模型预测数据等非测试数据的步骤Table 1 Steps of (Q)SAR model prediction data and other non-test data

2 欧盟计算毒理组织实施机构(EU organization and implementation agency of the computational toxicology)

欧盟计算毒理相关机构主要有欧盟委员会联合研究中心(JRC)和欧洲化学品局(ECB)等。JRC是欧盟的科学和知识服务机构，总部设在布鲁塞尔，在5个成员国设有研究基地：Geel(比利时)、Ispra(意大利)、Karlsruhe(德国)、Petten(荷兰)和Seville(西班牙)，其使命是在欧盟制定政策的过程中提供独立的技术支持。JRC与决策机构保持密切合作，致力于解决人类社会面临的主要挑战，同时通过开发新方法、工具和标准促进创新，并与各成员国、科技界和国际合作机构共享其研究成果，汇集了来自不同来源的专业技能和知识，帮助政策制定者以透明、定制和简明的方式理解最新的科学证据。

ECB是欧盟负责有害化学品风险评价的核心官方机构，负责实施REACH法规。近年来，ECB围绕(Q)SAR技术的开发和应用，开展了大量的研究工作。主要涉及3方面：(Q)SAR模型的报告格式、验证与评估方法；化学品分类技术；理化性质、环境行为或毒理参数的类比(Analogue或Read-across)技术，涉及(Q)SAR技术在不同目标层面上的应用。

3 欧盟计算毒理工具的管理与开发(Management and development of computational toxicological tools for EU)

3.1 JRC QSAR模型数据库

(1)JRC QSAR模型数据库简介

JRC QSAR模型数据库由JRC开发，JRC负责对QSAR模型的有效性和科学性进行评审，并对通过评审的QSAR模型进行发布与管理。JRC QSAR模型数据库是一个可自由访问的web应用程序，提供关于QSAR模型有效性的信息。《OECD验证QSAR模型的原则》规定，为了便于考虑(Q)SAR模型的监管目的，(Q)SAR模型应该与以下信息相关联：一个明确的终点；一个明确的算法；明确的适用范围；适当验证的模型拟合优度、稳健性和预测能力；如有可能，进行机理解释。根据《OECD的QSAR模型验证原则》，JRC和欧盟成员国制定了QSAR模型报告格式(QMRF)，作为总结和报告QSAR模型关键信息的统一模板。

JRC评审QSAR模型的程序流程如下：第一步，QSAR模型的开发人员编写QMRF文件，并通过专用邮箱将有关QSAR模型的信息提交至JRC，JRC审查报告的充分性和完整性并确定评审专家。第二步，评审专家对QMRF文件进行审查，审查的结果分为JRC QSAR模型数据库中发布该模型，或将该模型返回至开发者进行进一步修订2种情况。第三步由JRC接受并对报告做最后检查并发布。

JRC QSAR模型数据库分为可下载版本和在线版本。其中，可下载版本是一个zip文件，可实现在用户的PC上本地提取。它由一个允许搜索不同条件的Excel文件和3个包含所有相关文档的文件夹组成。此外，用户可在线浏览数据库获取已发布的QMRF并进行文档或物质搜索。可以通过应用以下条件的子集来搜索QMRF文档：标题/终点/QMRF编号/最新更新。

(2)JRC QSAR模型评审相关指南

2017年，JRC发布《JRC QSAR模型数据库 用户支持和教程》[20]《JRC QSAR模型数据库 SDF-结构数据格式 如何从SMILES中创造》[21]《JRC QSAR模型数据库 作者和编辑指南》[22]《JRC QSAR模型数据库 审稿人指南和协议模板》[23]，这一系列指导文件规定了模型开发者提交模型有效信息、JRC组织评审专家对模型相关信息进行评审以及JRC在官网上发布QSAR模型的具体要求。

①《JRC QSAR模型数据库 用户支持和教程》

该教程介绍了JRC QSAR模型数据库，并提供了如何编译新模型、更新现有模型和通过JRC QSAR模型数据库发布它们的指导。此外，本教程介绍了终点分类、QMRF要点说明、如何找到JRC QSAR模型数据库以及如何在QMRF编辑器中填写QMRF报告等。

根据该教程，QMRF共包括10个部分：QSAR标识符；基本信息；定义终点-OECD原则1；定义算法-OECD原则2；定义应用域-OECD原则3；定义拟合优度和稳健性-OECD原则4；定义预测性-OECD原则4；提供一个机理解释-OECD原则5；其他信息；JRC QSAR模型数据库摘要(JRC编制)。其中，QSAR模型报告格式规定的终点分类如表2所示。

表2 终点分类Table 2 Endpoint classification

续表2分类Classification编号Number终点名称Endpoint nameQMRF 2环境行为参数Environmental fate parametersQMRF 2.2.b持久性:在空气中的非生物降解(光转化);间接光解(羟基自由基反应,臭氧自由基反应,其他)Persistence: Abiotic degradation in air (phototransformation); indirect photolysis (OH-radical reaction, ozone-radical reaction, other)QMRF 2.1.a持久性:在水中的非生物降解;水解 Persistence: Abiotic degradation in water; hydrolysisQMRF 2.1.c持久性:在水中的非生物降解;其他 Persistence: Abiotic degradation in water; otherQMRF 2.1.b持久性:在水中的非生物降解;氧化 Persistence: Abiotic degradation in water; oxidationQMRF 2.3.b持久性:生物降解;生物降解时间范围(初级,最终降解)Persistence: Biodegradation; biodegradation time frame (primary, ultimate degradation)QMRF 2.3.a持久性:生物降解;快速/非快速生物降解能力Persistence: Biodegradation; ready/not ready biodegradabilityQMRF 2.10植物-空气分配系数 Vegetation-air partition coefficientQMRF 2.11植物-土壤分配系数 Vegetation-soil partition coefficientQMRF 2.9植物-水分配系数 Vegetation-water partition coefficientQMRF 3生态毒性效应Ecotoxic effectsQMRF 3.3对鱼类的急性毒性(致死率) Acute toxicity to fish (lethality)QMRF 3.4对溞的长期毒性(致死、生殖抑制)Long-term toxicity to Daphnia (lethality, inhibition of reproduction)QMRF 3.5对鱼类的长期毒性(卵/囊鱼苗、幼鱼生长抑制、早期生命阶段、整个生命周期)Long-term toxicity to fish (egg/sac fry, growth inhibition of juvenile fish, early life stage, full life cycle)QMRF 3.6微生物抑制(活性污泥呼吸抑制、硝化抑制,其他)Microbial inhibition (activated sludge respiration inhibition, inhibition of nitrification, other)QMRF 3.1对溞的短期毒性(固定) Short-term toxicity to Daphnia (immobilisation)QMRF 3.2对藻类的短期毒性(抑制指数生长速率) Short-term toxicity to algae (inhibition of the exponential growth rate)QMRF 3.12.b对鸟类的长期毒性(生存、生长、繁殖)Toxicity to birds: Long-term toxicity (survival, growth, reproduction)QMRF 3.12.a对鸟类的短期毒性(喂养、灌胃、其他) Toxicity to birds: Short term toxicity (feeding, gavage, other)QMRF 3.8对蚯蚓的毒性(生存、生长、繁殖) Toxicity to earthworms (survival, growth, reproduction)QMRF 3.13.b蜜蜂毒性:急性接触毒性 Toxicity to honeybees: Acute contact toxicityQMRF 3.13.a蜜蜂毒性:急性经口毒性 Toxicity to honeybees: Acute oral toxicityQMRF 3.9对植物的毒性(叶子、种子萌发、根伸长)Toxicity to plants (leaves, seed germination, root elongation)QMRF 3.11对沉积物生物的毒性(生存、生长、繁殖)Toxicity to sediment organisms (survival, growth, reproduction)QMRF 3.10对土壤无脊椎动物的毒性(生存、生长、繁殖)Toxicity to soil invertebrates (survival, growth, reproduction)QMRF 3.7对土壤微生物的毒性(c矿化抑制,n矿化抑制,其他)Toxicity to soil microorganisms (inhibition of c-mineralisation, inhibition of n-mineralisation, other)

续表2分类Classification编号Number终点名称Endpoint nameQMRF 4人体健康效应Human health effectsQMRF 4.3急性经皮毒性 Acute dermal toxicityQMRF 4.1急性吸入毒性 Acute inhalation toxicityQMRF 4.2急性经口毒性 Acute oral toxicityQMRF 4.5急性光刺激 Acute photoirritationQMRF 4.12致癌性 CarcinogenicityQMRF 4.18.c内分泌活动;其他(例如:抑制参与激素合成或调节的特定酶,特定酶和激素)Endocrine activity; other (e.g. inhibition of specific enzymes involved in hormone synthesis or regulation, specify enzyme(s) and hormone)QMRF 4.18.a内分泌活动;受体结合(指定受体) Endocrine activity; receptor-binding (specify receptor)QMRF 4.9眼睛刺激/腐蚀 Eye irritation/corrosionQMRF 4.15体外生殖毒性(如胚胎干细胞等细胞培养中的胚胎毒性作用)In vitro reproductive toxicity (e.g. embryotoxic effects in cell culture such as embryo stem cells)QMRF 4.17体内产前、产期、产后发育和/或生育能力(1代或2代)In vivo pre-, peri-, post natal development and/or fertility (1 or 2 generation)QMRF 4.16在体内的产前发育毒性 In vivo pre-natal-developmental toxicityQMRF 4.10致突变性 MutagenicityQMRF 4.19神经毒性 NeurotoxicityQMRF 4.13光致癌性 PhotocarcinogenicityQMRF 4.11光致突变性 PhotomutagenicityQMRF 4.8光敏感作用 PhotosensitisationQMRF 4.18.b受体结合和基因表达(指定受体) Receptor binding and gene expression (specify receptor)QMRF 4.14重复剂量毒性 Repeated dose toxicityQMRF 4.7呼吸道敏化作用 Respiratory sensitisationQMRF 4.4皮肤刺激或腐蚀 Skin irritation/corrosionQMRF 4.6皮肤敏感 Skin sensitisationQMRF 5毒代动力学ToxicokineticsECB 36毒代动力学 ToxicokineticsOECD 417毒代动力学 ToxicokineticsQMRF 5.4毒性动力学;血脑屏障穿透 Toxicokinetics; blood-brain barrier penetrationQMRF 5.7毒性动力学;血肺屏障穿透 Toxicokinetics; blood-lung barrier penetrationQMRF 5.6毒性动力学;血睾丸屏障穿透 Toxicokinetics; blood-testis barrier penetrationQMRF 5.10毒性动力学;DNA结合 Toxicokinetics; DNA-bindingQMRF 5.3毒性动力学;胃肠道吸收 Toxicokinetics; gastrointestinal absorptionQMRF 5.8毒性动力学;新陈代谢(包括代谢清除) Toxicokinetics; metabolism (including metabolic clearance)QMRF 5.2毒性动力学;眼膜渗透 Toxicokinetics; ocular membrane penetrationQMRF 5.5毒性动力学;胎盘屏障渗透 Toxicokinetics; placental barrier penetrationQMRF 5.9毒性动力学;蛋白结合 Toxicokinetics; protein-bindingQMRF 5.1毒性动力学;皮肤渗透 Toxicokinetics; skin penetrationQMRF 6其他OtherOECD 5XX作物田间试验指南 Crop field trial test guidelineOECD 508加工商品中农药残留的数量 Magnitude of pesticide residues in processed commoditiesOECD 507加工商品中农药残留的性质高温水解Nature of pesticide residues in processed commodities high temperature hydrolysisQMRF 6.6其他 OtherOECD 505家畜残留 Residues in livestockOECD 504轮作作物中的残留物(有限的田间研究) Residues in rotational crops (limited field studies)OECD 506贮存商品中农药残留的稳定性 Stability of pesticide residues in stored commodities

②《JRC QSAR模型数据库 SDF-结构数据格式 如何从SMILES中创造》

本指南介绍了结构数据格式(SDF)的相关生成程序。SDF是一种化学文件格式，用来表示多个化学结构记录和相关的数据字段。SDF由分子设计有限公司(MDL)开发并出版，成为最广泛使用的化学品信息进出口标准。以SDF格式创建的化学数据文件以明文形式保存，其中包含化学结构记录。

③《JRC QSAR模型数据库 作者和编辑指南》

如果QSAR模型开发人员和用户希望QSAR模型纳入JRC QSAR模型数据库，可通过QMRF Editor(v 2.0.0)填报QMRF文件来描述QSAR模型，并将其保存为xml文件，同时发送至指定邮箱JRC-COMPUTOX@ec.europa.eu。该指南主要介绍了QMRF Editor中关于QMRF文件中10个部分的具体填报技术要求、格式要求以及填报案例。QMRF编辑器信息如表3所示。

表3 QMRF编辑器信息Table 3 QMRF editor information

续表3QMRF编辑器概要QMRF editor summaryQMRF编辑器信息QMRF editor information10. JRC QSAR数据库摘要10. Summary for the JRC QSAR model database1. QMRF编号;2. 出版日期;3. 关键字;4. 注释1. QMRF number; 2. Publication date; 3. Keywords; 4. Comments支持数据集Supporting datasets为提交关于训练和测试集的信息提供了指导;如果提交者使用带有预定义字段的特定文件格式(Excel文件或SDF文件),则可以在JRC数据库的数据库中存储关于培训和测试集的可搜索信息Guidance is provided for submitting information about the training and test sets; storage of searchable information about the training and the test sets in the database of the JRC Database will be possible if the submitter uses spe-cific file formats (Excel file or preferably SDF files) with predefined fields

④《JRC QSAR模型数据库 审稿人指南和协议模板》

JRC QSAR模型数据库的全部信息内容由该领域的专家根据下列准则进行审查，并定期发表修订后的报告。该指南规定评审人将对提交的QMRF进行质量控制(即文件的可理解性、一致性和完整性)，以便将正确记录的QSAR摘要纳入JRC QSAR模型数据库。该指南提供了一个有用的，但不是详尽的考虑事项清单，以指导QMRF的评审。评审人须就所提交的报告回答下列问题：满足要求了吗?是否需要进一步的信息?还有什么要评论的吗?评审人QMRF编辑器示意图如图1所示。

图1 评审人QMRF编辑器示意图Fig. 1 Diagram of reviewer QMRF editor

(3) JRC QSAR模型数据库构成

根据JRC QSAR模型数据库的评审程序，JRC目前已经发布QSAR模型154个，共覆盖35个预测终点5大类预测模型，如图2(a)所示。其中，理化数据预测模型15个，如图2(b)所示；环境行为与归趋模型27个，如图2(c)所示；急性毒性模型32个，如图2(d)所示；慢性毒性模型50个，如图2(e)所示；其他毒性终点模型30个，如图2(f)所示。JRC QSAR模型数据库中QSAR模型分类明细如图2所示。

图2 JRC QSAR模型数据库QSAR模型分类Fig. 2 QSAR model classification of JRC QSAR model database

3.2 VEGA软件

(1)VEGA软件简介

VEGA软件由意大利米兰的马里奥·内格里·药理学研究所(IRCCS)环境与健康研究部所属环境化学与毒理学实验室开发，该软件包含了QSAR和Read across方式构建的模型，这些模型取自CAESAR或TEST，或者后来由VEGA的贡献者开发，并根据REACH要求进行了优化。

VEGA软件可从网站www.vegahub.eu免费获得。截至2020年12月，VEGA软件可以下载的最新版本是1.1.5-b22(2019/05/29)，用户可以应用VEGA收录的多种QSAR模型预测化学物质不同的属性，并输出一份报告返回给用户，该报告包含了预测结果和所需的支撑信息。欧洲化学品管理局(ECHA)已使用该软件对注册物质进行评估，以便将它们分配到可能的注意列表中。欧洲食品安全局(EFSA)的指南中也提到了该软件，并且应用于欧洲化学工业协会(CEFIC)的化学信息系统中。

(2)VEGA软件构成

截至2021年7月，VEGA一共包含了59个模型，4个方面参数。其中，物理化学参数方面包含溶解度、正辛醇-水分配系数等；环境行为参数方面包含生物富集因子、快速生物降解、沉积物持久性、土壤持久性和水中持久性等；生态毒性参数方面包含藻、溞、鱼急/慢性毒性、蜜蜂急性毒性参数和活性污泥毒性等；健康毒性参数方面包含致突变性、致癌性、发育/生殖毒性、雌/雄激素受体模型、皮肤致敏性和肝毒性等。

(3)案例分析

本研究以双酚A为例，利用VEGA软件预测双酚A的生殖毒性。应用VEGA模型软件预测化学物质属性需要4个操作步骤，分别是化学物质结构信息输入、选择VEGA收录模型、选择文件的类型及存储目标文件夹、生成报告文档。

①结构信息输入

用户通过VEGA界面输入化学物质的结构信息，制作输入文件。输入文件为SDF(multiple MOL file)和SMILES这2种格式，支持单个输入和批量输入。输入双酚A的结构信息SMILE码：即Oc(ccc(c1)C(c(ccc(O)c2)c2)(C)C)c1。

②选择预测模型

用户在VEGA软件嵌套模型列表中，选择需要的模型，预测相应的终点。根据终点类型，可将VEGA收录模型分为4个类别：毒理学(TOX)、生态毒理学(Ecotox)、环境(Environ)和物理化学性质(Phys-Chem)。选择TOX下的生殖毒性模型：Developmental/Reproductive Toxicity Library (PG)。对于模型说明文件和模型构建使用的化学物质，可点击模型指定按钮行查阅。

③选择文件的类型及存储目标文件夹

通过上述2个步骤后，VEGA软件自动启动预测功能，待预测进程结束后，提示生成预测报告。生成的预测报告可以被保存为pdf和CSV文本2种不同格式，并可以根据需求选择输出内容：即按化学物质生成报告，按照模型生成报告等。

④生成报告文档

VEGA软件运行结束后，可生成报告文档。分析预测结果并根据报告内容判断预测结果是否可靠是非常重要的。VGEA预测报告中显示绿色圆圈，则表明该物质生殖毒性预测结果为阴性；预测报告中显示红色圆圈，则表明该物质生殖毒性预测结果为阳性。此次预测结果显示为红，表明双酚A具有生殖毒性。VEGA模型软件预测结果给出了星级判断，用1～3颗星表示。其中，1颗星代表预测结果具有较低的可靠性，2颗星代表预测结果具有中等可靠性，3颗星代表预测结果可靠性高。此次预测结果显示为3颗星，表明双酚A具有生殖毒性的预测结果可靠性高。

4 欧盟计算毒理技术对我国的启示(The enlightenment of EU computational toxicity technology to China)

4.1 欧盟计算毒理政策经验总结

通过对欧盟计算毒理技术政策开展研究，归纳总结出以下几点经验。

(1)欧盟在REACH法规中明确了可以采用计算毒理方法来获取非测试数据，同时，在支撑REACH法规的相关指南中规定了使用计算毒理工具的技术要求。此外，欧盟成立了专门的QSAR模型研究机构欧盟委员会联合研究中心(JRC)，JRC对模型进行质量控制，确保了模型预测结果的科学性和可靠性。在模型预测数据应用责任方面，欧盟指出模型预测数据可以为化学物质环境管理提供参考，但模型加入JRC QSAR模型数据库并不意味着JRC或欧洲委员会接受或认可该模型，使用模型的责任在于最终用户。

(2)根据《OECD验证QSAR模型的原则》，欧盟制定了QSAR报告格式(QSAR reporting formats,QMRF)和QSAR预测报告格式(QSAR prediction reporting formats,QPRF)。主要用于识别QSAR模型开发、验证的有效性、可靠性、适用性以及解释如何通过应用特定模型或方法对特定物质进行估算。

(3)JRC制定了(Q)SAR模型评审相关指南以及模型评估程序。QSAR模型开发者提交模型信息至JRC，后者负责组织专家对模型进行评审。可见，欧盟QSAR模型的发展和应用由模型的开发者、使用者、评审专家以及JRC共同参与推动。

(4)通过模型收集、专家评审等环节，欧盟JRC QSAR模型数据库已发布一批服务于化学物质环境管理的QSAR模型。在理化数据预测模型中，主要集中在水溶解性、辛醇-水分配系数以及有机碳-水分配系数模型的研究，占比约67%；在环境行为与归趋模型中，主要集中在持久性和生物富集模型的研究，分别占比约73%和26%；在急性毒性模型中，主要集中在水生生物急性毒性模型的研究，占比约59%；在慢性毒性模型中，主要集中在致癌性、发育毒性和致突变性模型的研究，占比约88%；在其他毒性模型中，主要集中在眼睛、皮肤、藻类和重复剂量毒性模型的研究，占比约73%。

(5)欧盟还开发了其他的计算毒理技术，如生理药代动力学(PBPK)、有害结局路径(AOP)和分子对接等计算毒理技术[24]。特别是基于受体结构的分子对接能明确地描述配体小分子与受体大分子作用的具体方式，从而更为深入地揭示配体生物活性的分子机理，这对于研究内分泌的作用机制具有重要作用。近年来，我国也加入到计算毒理工具的研发工作，结合我国实际，目前这些计算毒理模型在我国还处于初期阶段，需要更多的专家学者共同参与。

4.2 对我国的启示

(1)近几年来，围绕我国化学物质环境管理的实际需求，我国生态环境部相继发布了一系列技术指南及政策措施支持计算毒理技术在新化学物质环境管理、化学物质环境风险技术方法以及新污染物治理中的应用。《新化学物质环境管理登记指南》规定在无法进行实际测试的特殊情况下，申请数据也可以来自QSAR、交叉参照等方法产生的非测试数据。这是我国首次在立法配套文件中明确了非测试数据在化学物质环境管理工作中的法律地位，肯定了非测试数据的重要性，同时明确了QSAR模型预测数据以及交叉参照数据的质量要求。《化学物质环境风险评估技术方法框架性指南》《化学物质环境与健康危害评估技术导则》《化学物质环境与健康暴露评估技术导则》《化学物质环境与健康风险表征技术导则》以及《新污染物治理行动方案(征求意见稿)》中均指出可以使用计算毒理技术来填补化学物质环境风险评估以及新污染物治理中的数据缺失。然而，我国需要进一步完善计算毒理技术指南体系，明确开发与应用计算毒理工具的合规性与科学性，促进我国计算毒理技术的发展，以解决化学物质环境管理工作面临的数据缺失的问题。

(2)参考国际经验，建立我国计算毒理模型征集、评估和推荐机制。依托生态环境部固体废物与化学品管理技术中心计算毒理研究室，持续公开征集计算毒理工具，开展计算毒理工具的符合性评估，对经评估后的计算毒理工具推荐在新污染物治理中应用。

(3)积极调动社会优势资源，强化自主研发模型影响力。通过组织国内从事计算毒理研究的企事业单位、高校和科研院所开展计算毒理模型软件联合开发和预测能力比对工作，调动全社会开展计算毒理模型软件研究和开发的积极性，争取尽快实现国内自主研发的计算毒理工具由模型到软件的转化，服务国家新污染物治理。