缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素及其风险预测列线图模型构建

夏旺旭，张明，何永芳，陈肖波，黄传芬

脑卒中是脑供血动脉狭窄、闭塞或破裂导致血液无法流入大脑引起脑组织损伤的一组疾病，在新发脑卒中患者中约70%为缺血性脑卒中［1-2］。近年随着CT、MRI等影像学技术发展，脑缺血区域变化被不断发现［3］。目前，CT灌注成像主要用于缺血性脑卒中患者的早期诊断及缺血区域血流动力学监测，而CT灌注成像指标与脑卒中患者预后的关系研究报道较少［4］。基于此，本研究纳入CT灌注成像指标，旨在分析缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素，并构建其风险预测列线图模型，以期为缺血性脑卒中患者预后预测提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年1月至2021年1月重庆市长寿区人民医院接诊的165例缺血性脑卒中患者。纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［5］中的缺血性脑卒中诊断标准，并经影像学检查确诊；（2）首次发病，且发病后24 h内入院；（3）行CT灌注成像检查；（4）24 h内接受动脉溶栓、机械取栓或桥接取栓等血管内治疗；（5）临床资料完整。排除标准：（1）对碘造影剂过敏者；（2）脑出血、蛛网膜下腔出血者；（3）恶性肿瘤者；（4）失访者。本研究经重庆市长寿区人民医院伦理委员会批准（20200621）。

1.2 方法

1.2.1 CT灌注成像检查 使用荷兰飞利浦公司生产的128层双源CT机进行颅脑CT平扫，根据平扫结果确定缺血病灶区及CT灌注成像感兴趣区，使用高压注射器以5 ml/s的速度在肘静脉注入50 ml碘海醇注射液〔通用电气药业（上海）有限公司生产，国药准字H20000595〕，之后以相同速度注射0.9%氯化钠溶液35 ml，注射对比剂后延迟5 s对CT灌注成像感兴趣区进行同步扫描，参数如下：JOG模式，管电压为80 kV，管电流为125 mA，层厚为5 mm，旋转时间为1 r/s，时间间隔为0.4 s，扫描长度为120 mm，矩阵为512×512。获得图像后在EBW软件异常灌注缺血区以镜像法分别检测病灶区与对侧健康区脑血容量、脑血流量、平均通过时间和峰值时间，并计算相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）、相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）、相对平均通过时间（relative mean transit time，rMTT）和相对峰值时间（relative time to peak，rTTP）。

1.2.2 临床资料收集 查阅患者的临床资料，记录其性别、年龄、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）［6］评分、血管闭塞位置、吸烟史、既往病史（高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史）、发病至接受治疗时间、侧支循环情况、改良脑梗死溶栓分级。根据脑血管造影结果将侧支循环分为5级，其中0级：无侧支血流至缺血区域；1级：有缓慢侧支血流至缺血外围区域并伴有持续的灌注缺陷；2级：有快速侧支血流至缺血外围区域且有缺血区域缩小表现；3级：静脉期可见缓慢但完全血流至缺血区域；4级：通过逆向血流快速并完全充盈整个缺血区［7］。其中0～2级为侧支循环不良，3～4级为侧支循环良好。改良脑梗死溶栓分级主要用于评估血管内治疗后血流恢复情况，其中0～2a级提示再灌注不良、2b～3级提示再灌注良好［8］。

1.2.3 预后评估 所有患者随访6个月，采用格拉斯哥预后量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）［9］评估患者预后，1级：死亡；2级：植物生存，仅有睁眼等最小植物生存；3级：重度残疾，日常生活需特殊照料；4级：轻度残疾，可独立生活并在保护下工作；5级：虽有轻度缺陷但可恢复正常生活。根据GOS分级将所有患者分为预后良好组（4～5级，n=124）和预后不良组（1～3级，n=41）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计数资料以〔n（%）〕表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验。采用R 4.1.3语言“glmnet”包进行LASSO回归分析以筛选协变量，在此基础上采用多因素Logistic回归模型分析缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素。采用R 4.1.3语言“rms”包构建缺血性脑卒中患者预后不良风险预测的列线图模型，绘制ROC曲线以评价该列线图模型的区分度，采用Bootstrap法重复抽样1 000次进行内部验证，计算一致性指数（consistency index，CI），采用H-L拟合优度检验、校准曲线评价该列线图模型的校准度，绘制决策曲线以评价该列线图模型的临床有效性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CT灌注成像指标和临床资料比较 两组rMTT、rTTP、年龄、入院时NIHSS评分、血管闭塞位置、吸烟史、侧支循环情况及改良脑梗死溶栓分级比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组rCBV、rCBF、性别、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠心病史及发病至接受治疗时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组CT灌注成像指标和临床资料比较Table 1 Comparison of CT perfusion imaging indexes and clinical data between the two groups

2.2 缺血性脑卒中患者预后不良影响因素的筛选 将缺血性脑卒中患者预后不良作为因变量，将CT灌注成像指标和临床资料作为自变量，通过LASSO回归模型的三折交叉验证确定最佳惩罚项系数λ，最终筛选出5个潜在的影响因素，分别为rMTT、rTTP、年龄、入院时NIHSS评分、侧支循环情况，见图1～2。

图1 LASSO回归验证结果Figure 1 LASSO regression cross validation results

图2 LASSO回归的系数路径Figure 2 Coefficient path of LASSO regression

2.3 缺血性脑卒中患者预后不良的影响因素 将缺血性脑卒中患者预后不良（赋值：否=0，是=1）作为因变量，将LASSO回归筛选出的影响因素作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，rMTT、rTTP、年龄、入院时NIHSS评分、侧支循环情况是缺血性脑卒中患者预后不良的独立影响因素（P＜0.05），见表2。

表2 缺血性脑卒中患者预后不良影响因素的多因素Logisitc回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of poor prognosis in patients with ischemic stroke

2.4 列线图模型构建及验证 基于上述影响因素构建缺血性脑卒中患者预后不良风险预测的列线图模型，见图3。ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的AUC为0.946〔95%CI（0.923，1.000）〕，见图4；采用Bootstrap法重复抽样1 000次，结果显示，CI为0.913；H-L拟合优度检验结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的发生率与患者预后不良实际发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.177，P=0.140）；校准曲线分析结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的校准曲线接近于理想曲线，见图5。决策曲线分析结果显示，当该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的概率阈值为0.15～0.95时，患者的净获益率大于0，见图6。

图3 缺血性脑卒中患者预后不良风险预测的列线图模型Figure 3 Nomograph model for risk prediction of poor prognosis in patients with ischemic stroke

图4 列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的ROC曲线Figure 4 ROC curve of nomograph model for predicting poor prognosis in patients with ischemic stroke

图5 列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的校准曲线Figure 5 Calibration curve of nomograph model for predicting poor prognosis in patients with ischemic stroke

图6 列线图模型的决策曲线Figure 6 Decision curve of nomograph model

3 讨论

缺血性脑卒中是临床常见病，其发生不仅导致患者日常生活能力下降，还具有高致残率、高致死率等特点，进而给患者家庭及社会带来沉重的负担［10-11］。因此，早期识别预后不良的缺血性脑卒中患者，有助于指导临床医生制订有针对性的干预方案。目前，缺血性脑卒中患者预后不良的风险预测模型研究虽有报道，但多未纳入CT灌注成像指标［12］。CT灌注成像是近年来评估缺血病变血流状况的影像学方法。研究发现，部分缺血性脑卒中患者即使存在血管代偿及侧支循环形成，但当血液流经细小侧支循环到达病灶时速度仍较慢，难以满足缺血病灶部位脑组织的需求［13］，而CT灌注成像可观察病灶部位血流动力学变化，故将CT灌注成像指标纳入列线图模型有助于提高其预测效能。

LASSO回归是一种基于惩罚函数的模型，可有效压缩回归系数，保留子集收缩的优点，与单因素Logistic回归分析相比，其能有效解决复共线性数据的有偏估计问题［14］。本研究采用LASSO回归筛选出缺血性脑卒中患者预后不良的5个影响因素，并进一步进行多因素Logistic回归分析，结果显示，rMTT、rTTP、年龄、入院时NIHSS评分、侧支循环情况是缺血性脑卒中患者预后不良的独立影响因素。

MTT是血液流经动脉、毛细血管、静脉窦的平均时间，TTP指对比剂首次到达扫描层面内的大动脉至对比剂在脑组织中达到团注峰值的时间间隔［15］。既往研究报道，TTP诊断血流低灌注的灵敏度较高，MTT次之［16］。本研究结果显示，预后良好组rMTT、rTTP低于预后不良组，这可能与预后不良的缺血性脑卒中患者病灶内血流灌注路径更长且血流更缓慢有关［17］。目前，年龄对缺血性脑卒中患者预后的影响尚存在争议。过去静脉溶栓有明确的年龄限制（要求年龄为18～80岁）［18］，目前对于静脉溶栓的年龄要求有所放宽，年龄＞80岁的患者若身体素质较好仍可以考虑进行溶栓治疗［5］。本研究结果显示，年龄是缺血性脑卒中患者预后不良的独立影响因素，分析其原因可能为：缺血性脑卒中患者因动脉闭塞而易出现脑水肿，进而对周围血管压迫形成缺血性损伤，年龄越大的患者对该缺血性损伤的耐受程度越差，患者的预后可能更差［19］。NIHSS是临床评估神经功能缺损程度的常用工具，评分越高提示患者神经功能缺损程度越严重，故预后可能越差。侧支循环指脑供血动脉严重狭窄或闭塞时血液流经其他血管到达缺血病灶而使缺血组织得到灌注代偿的循环，其是缺血半暗带形成的重要原因［20］。生理状态下，大脑约有20%的微循环每30～60 s开放1次，而脑缺血发生时机体首先出现微循环障碍，再启动缺血瀑布机制，进而引起神经元损伤，故微循环结构和功能完整对于脑组织血供具有重要作用［21］。良好的侧支循环有助于改善微循环灌注，从而提高微循环结构的缺血耐受程度，减轻微循环障碍，并加速药物到达缺血区，进而改善患者的治疗效果。

对于缺血性脑卒中患者，CT灌注成像指标较实验室检查指标更有针对性，其可有效反映脑组织血流灌注情况。本研究将CT灌注成像指标作为变量，构建了缺血性脑卒中患者预后不良风险预测的列线图模型，ROC曲线分析结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的AUC为0.946〔95%CI（0.904，0.988）〕；采用Bootstrap法重复抽样1 000次，结果显示，CI为0.913；H-L拟合优度检验结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的发生率与实际发生率比较，差异无统计学意义；校准曲线分析结果显示，该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的校准曲线接近理想曲线，提示该列线图模型对缺血性脑卒中患者预后不良具有较高的区分度及校准度，有助于临床医生早期识别预后不良的缺血性脑卒中患者。本研究决策曲线分析结果显示，当该列线图模型预测缺血性脑卒中患者预后不良的概率阈值为0.15～0.95时，患者的净获益率大于0，提示在概率阈值为0.15～0.95的范围内，采取有针对性的干预可以降低缺血性脑卒中患者预后不良发生风险。

综上所述，rMTT、rTTP、年龄、入院时NIHSS评分、侧支循环情况是缺血性脑卒中患者预后不良的独立影响因素，而基于上述影响因素构建的列线图模型对缺血性脑卒中患者预后不良具有较高的区分度及校准度，有助于临床医生早期识别预后不良的缺血性脑卒中患者。但本研究为单中心研究，样本量较小，且未进行外部验证，故该列线图模型对缺血性脑卒中患者预后不良的预测效能仍有待进一步研究证实。

作者贡献：夏旺旭进行文章的构思与设计，负责文章的撰写；张明进行研究的实施与可行性分析，对文章整体负责、监督管理；何永芳进行数据收集、整理、分析；陈肖波进行结果分析与解释；张明、黄传芬负责质量控制及审校。

本文无利益冲突。