老年慢性阻塞性肺部疾病急性加重期患者住院死亡的危险因素及预后

孙爱华，赵艳秋，王继灵

(合肥市第二人民医院/安徽医科大学附属合肥医院 1.老年医学科; 2.呼吸内科， 安徽 合肥 230011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pul-monary disease，COPD)是一种以气流不完全可逆受限为特征、涉及气道局部和全身慢性炎性反应的综合征，COPD是全球的医疗保健负担，已成为全世界面临的重大公共卫生挑战之一[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是导致住院死亡率增加和疾病严重程度的一项重要指标，反复住院同时加重患者的经济负担[2]。COPD的发病机制目前尚不完全清楚，炎性机制可能是导致疾病的主要因素。中性粒细胞计数和淋巴细胞计数比值(neutrophil-to-lymphocyte count ratio，NLR)是和多种炎性反应疾病如恶性肿瘤[3]、溃疡性结肠炎[4]、血管炎[5]等相关的一种新型炎性标志物。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种急性反应蛋白，作为传统的炎性标志物是AECOPD常用的评价指标[6]。C反应蛋白和血清白蛋白比值(C-reactive protein and albumin ratio，CRP/ALB)比值最近被认为是肿瘤、脓毒症等疾病患者预后的一个有价值的预测因子，是炎性反应和营养状态相结合的指标[7]。目前多项研究支持NLR及CRP/ALB与AECOPD患者的长期预后和长期肺功能下降相关[8]。由于老年(按国际规定，≥65周岁为老年)患者免疫力低下，同时AECOPD患者长期使用糖皮质激素，导致传统炎性指标和白细胞反应低下，所以在老年AECOPD患者中寻找与预后及住院死亡相关的临床指标非常必要。本研究旨在探讨NLR和CRP/ALB对住院老年AECOPD患者的住院死亡和预后的临床价值。

1 材料与方法

1.1病例资料

通过电子病例系统和纸质病例调阅回顾性收集合肥市第二人民医院老年医学科和呼吸内科2016年1月至2020年1月住院的172例老年AECOPD患者的临床和实验室检查资料, 入组患者均数年龄≥65岁，入组患者年龄在(69±10.23)岁，其中存活出院组为(68.64±11.64)岁，死亡组(69±13.26)岁，其差异无统计学意义。本研究符合回顾性研究的伦理学规范，并通过医院伦理委员会审核批准(审批文号：2018029)。

1.1.1 入组标准： AECOPD诊断符合中国呼吸科专家组发布在《国际呼吸杂志》上的2017版《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》，是指在日常咳嗽、咳痰、呼吸困难症状的基础上，出现以痰量增多、发热、胸闷、气喘等加重症状，日常的药物不能改善，需要通过改变药物使用剂量或者住院的方式来缓解病情[9]。目前《慢性阻塞性肺疾病全球防治创意》(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)指南中关于AECOPD抗菌药物的使用主要依据呼吸困难、痰量增加和脓性痰中的两项，脓性痰为主症，或者机械通气，推荐抗菌药物使用5～7 d[10]。社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)诊断的标准包括社区入院、发热、白细胞计数升高、肺部CT影像学或者痰培养等证据，经两位副主任医师同时认定其存在即可诊断。

1.1.2 排除标准： 包括严重心力衰竭、肺栓塞、免疫性疾病、肾功能衰竭、精神障碍、任何其他急性或慢性感染患者以及住院天数>30 d或<2 d。

1.2 方法

1.2.1 基线数据的比较： 按住院死亡和存活住院日≥10 d分别进行分组，比较两组之间的实验室和临床基线数据，获取有统计学差异的变量。将两个分组共同出现差异的共同变量进行二元和多元Logistic回归，筛选出住院死亡的独立危险因素。使用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)对筛选出的变量进行分析，分别计算截断值和曲线下面积(area under curve,AUC)，评价变量对于住院死亡的预测价值。

1.2.2 观察指标： 通过医院电子病例检索系统和纸质病例的方法分别收集患者入院次日早晨的实验室检查结果为观察指标，包括血常规包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(neutrophils)计数、淋巴细胞(lymphocytes)计数、单核细胞(monocyte)、红细胞(RBC)计数、血红蛋白(hemoglobin)、外周血中性粒细胞计数和淋巴细胞计数比值(neutrophil-lymphocyte count ratio,NLR)、C反应蛋白和血清白蛋白比值(C-redctive protein and albumin ratio,CRP/ALB)、红细胞分布宽度(red blood cell distribation width,RDW)、化指标包括血清白蛋白(albumin)等。同时记录人口统计学信息和相关合并症，包括缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心律失常包括新发心房纤颤及其他类型心律失常、既往慢性房颤等、高血压病(arterial hypertension)、2型糖尿病(type 2 diabetes)和其他疾病(others)等。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 研究对象一般资料比较

在172例住院AECOPD的患者中比较不同分组基线临床资料的特征，17例(9.88%)患者住院期间死亡。吸烟、CAP、RDW、NLR、CRP、CRP/ALB是死亡分组和存活出院住院日≥10 d中共同存在统计学差异的变量(P<0.01)(表1)。

表1 按住院死亡和存活住院日进行分组的基线数据比较Table 1 Comparison of baseline data grouped by in-hospital death and survival

2.2 二元Logistic回归

将两个分组中共同的差异变量按住院死亡(1=存活，0=死亡)进行二元Logistic回归分析显示NLR、CRP/ALB、RDW的OR值分别为11.935、1.298、4.358，P值均<0.05，提示NLR、CRP/ALB、RDW可能是住院老年AECOPD患者住院死亡的影响因素(OR>1，P<0.05)。

2.3 多元Logistic回归

将住院老年AECOPD患者的住院死亡作为因变量(1=存活，0=死亡)，将NLR、CRP/ALB、RDW作为协变量，同时纳入年龄、男性、心血管合并症、糖尿病等基线资料建立多元Logistic回归模型，校正了基线资料的影响后，CRP/ALB的OR值1.296，NLR的OR值4.275，P值均<0.001，显示NLR、CRP/ALB可能作为住院死亡的独立危险因素(OR>1，P<0.05)，其中NLR影响最为显著。

2.4 ROC分析

将住院老年AECOPD患者的住院死亡作为因变量(1=存活，0=死亡)，NLR和CRP/ALB作为检验变量绘制ROC曲线，结果显示NLR的截断值为11.04，曲线下面积为77%，敏感性87%，特异性76%(图1)。CRP/ALB的截断值(cut-off value))为1.12，曲线下面积为65%，敏感性82%，特异性56%(图2)。NLR和CRP/ALB均对住院死亡存在一定的预测价值(P<0.001)。

图1 NLR预测老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲线Fig 1 ROC of NLR predicting hospitalized death of aged patients with AECOPD

图2 CRP/ALB 预测老年AECOPD患者住院死亡的 ROC曲线Fig 2 ROC of CRP/ALB predicting hospitalized death of aged patients with AICOPD

3 讨论

COPD患者年平均发生急性加重的次数为1～4次，是住院死亡和不良预后的重要因素，国外报道的AECOPD的住院死亡率为4.3%[11]。导致AECOPD的常见因素包括气管、支气管感染(细菌病因40%～50%，病毒病因30%～40%，非典型细菌病因5%～10%)、空气污染及其他未知因素[12]。NLR是通过血常规不同白细胞分类的比值来反应炎性水平的一种新型标志物，是一种简单、廉价、广泛可用的指标，应用在多种临床疾病中[3-5]。老年患者由于白细胞反应性低下，白细胞分类衍生比成为临床关注的方向。研究发现NLR在死亡组和存活住院日≥10 d组NLR都高于对照组，同时在二元和多元Logistic回归分析提示NLR可以预测住院死亡，ROC曲线下面积77%，截断值为11.04。说明NLR在老年AECOPD患者中和住院死亡及不良预后相关。

CRP是全身炎性反应的敏感指标，具有出现早、增长快的特点。研究中CRP在死亡组和住院日延长组均高于对照组，但是单元Logistic回归分析发现CRP并不是老年AECOPD患者的住院死亡独立危险因素。提示CRP和疾病的严重程度相关，但可能不稳定，易受多种因素包括年龄、营养状态等因素的影响。AECOPD属于长期消耗性疾病，常伴有营养不良和低蛋白血症的发生。ALB是营养学的指标，将CRP和ALB相结合的指标可以抵消部分ALB对于CRP的影响。研究发现CRP/ALB在死亡组和存活住院日≥10 d组均高于对照组，同时在二元和多元Logistic回归分析提示CRP/ALB可以预测住院死亡，说明CRP/ALB在老年AECOPD患者中和住院死亡和不良预后相关，其价值高于CRP本身。研究中老年患者的年龄，发现其差异无统计学意义，细菌感染由于痰培养的临床可靠性未在考虑之列，同时抗菌药物的使用均按照规范使用，因此上述因素未构成疾病加重影响因素。

老年患者由于自身的病理生理特征导致传统的实验室指标不能有效发挥其最大效能，临床将相关的指标结合衍生比的方法成为研究的热点。本研究属于回顾性研究，住院老年AECOPD患者的死亡病例数少，选择难免存在偏倚。本研究从数据分析结合最新的研究结果推论， NLR、CRP/ALB作为老年AECOPD院内死亡率(in-hospital mortality，IHM)的预后因素有一定的临床价值。外周血NLR和CRP/ALB监测，简单易行，通过上述指标对疾病的预后进行初步预测，可能具有一定临床价值。