针灸结合放化疗对恶性肿瘤患者生存率影响的Meta分析*

姜珊多娇 陈勇超 张 旭 凌 晨 许 明※ 张 泓

(1.湖南中医药大学针灸推拿学院,湖南 长沙 410208;2.中国医科大学深圳市儿童医院耳鼻咽喉科,广东 深圳 518038)

近年来，恶性肿瘤的危险因素、暴露频率与水平均不断增长，恶性肿瘤已成为全世界严重威胁人类生命和社会发展的重大公共卫生问题[1,2]。临床上，针对恶性肿瘤的治疗以手术治疗、放化疗和靶向治疗为主，但治疗过程中的不良反应问题也日益凸显。针灸康复在控制癌症相关疼痛以及减轻标准治疗后的不良反应效果显著[3-5]，有大量恶性肿瘤患者会在手术和放化疗等标准疗法之外，联合使用针灸、推拿等替代疗法；但近来发表在《JAMA Oncology》的一个队列研究[6]表明，在标准治疗外使用替代疗法，患者死亡风险反而增加。为了解针灸对恶性肿瘤患者生存率的影响，本研究通过检索所有符合标准的文献进行Meta分析，以提供更加符合循证医学要求的证据，为临床治疗方案的制定提供更有力的依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法 检索数据库：PubMed、Cochrane、中国知网(CNKI)、万方数据库(WF)和维普数据库(VIP)，检索2020年12月以前公开发表的针灸对恶性肿瘤患者生存率影响的随机对照试验(RCT)，同时对入选参考文献进行手工检索。

检索方式：根据PICOS原则制定检索策略，主题词、关键词与自由词相结合进行检索，中文检索词：针灸、恶性肿瘤、癌症、生存率等；英文检索词：Acupuncture、Acupuncture Therapy、Acupuncture Points、Acupuncture Analgesia、neoplasms、cancer、survival等。

1.2 入选标准 纳入标准：(1)文献类型：RCT，语言仅限中英文；(2)研究对象：恶性肿瘤患者，肿瘤类型、民族、地域来源不限；(3)干预措施：试验组针灸治疗+放化疗标准治疗，对照组放化疗标准治疗；(4)结局指标：生存分析资料。排除标准：(1)原始资料未公开发表或重要数据报告不全，联系作者后无法获得；(2)动物实验研究、普通综述或重复发表的文献；(3)未设置对照的临床分析；(4)原始文献实验设计不严谨。

1.3 文献筛选 数据提取及文献评价 由3名评价员根据筛选标准完成文献筛选，如存在分歧则通过讨论决定。采用预设计表格进行数据提取，主要内容有一般资料(纳入研究第一作者、发表年限、研究对象年龄范围等)、质量资料(隐藏、盲法、随访等)、基线资料、干预措施和结局资料。采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具[7]进行文献质量评价，并采用RevMan 5.3进行偏倚风险评价。

1.4 统计学方法 使用Stata12.0进行Meta分析。采用Q检验和t检验进行异质性检测，如果存在明显异质性(P<0.10，I2>50%),使用随机效应模型，反之使用固定效应模型；并通过敏感性分析评价每项研究对总效应值的影响；采用Egge和Begg检验分析是否存在发表偏倚。尺度风险比(HR)、比值比(OR)为效应指标；区间估计采用95%CI，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 检索结果 初检共检索到文献341篇,经剔重、阅读题目及摘要，初筛得13篇；通过阅读全文严格按照入选标准筛选文献最终纳入6篇RCT[8-13]，共计443例患者。纳入研究一般资料见表1。

表1 纳入研究一般资料

2.2 纳入研究的偏倚风险评价 纳入RCT的偏倚风险评价，所有研究均发表在中国的非PubMed期刊上，均未提及盲法的使用，试验的方法学质量均较差。见图1。

图1 纳入研究的偏倚风险评价总图

2.3Meta分析结果 共纳入6个研究[8-13]，其中有2个研究[9,10]提供了生存曲线，可采用Engauge Digitizer4.1提取相关数据[14]；其余研究均未提供生存曲线、HR(风险比)、O-E或P值等数据。

2.3.1 生存率 因黄泳立[9]的研究无法获取生存率数据，予以剔除，共纳入5个研究，包括403例患者。森林图显示(见图2)：异质性检验(P=0.807,I2=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示试验组在生存率方面明显优于对照组，其差异有显著统计学意义[OR=1.95>1,95%CI(1.31,2.89),P=0.001<0.01]。敏感性分析(见图3)结果表明每次剔除一个研究得到的OR值均未超出总OR的95%CI(1.31,2.89)，与图2结果基本一致，说明结果比较可信。发表偏倚结果显示无发表偏倚(Begg检验P=0.133，Egger检验P=0.408)。

图2 试验组与对照组生存率的森林图

图3 试验组与对照组1年生存率的敏感性分析

2.3.2HR采用HR进行生存资料的Meta分析，共纳入2个研究，包括239例患者。森林图显示(见图4)：异质性检验(P=0.391,I2=0%),表明各研究间具有临床及统计学上的同质性(P>0.05,I2<50.0%)，固定效应模型Meta分析结果显示针灸治疗对恶性肿瘤患者常规治疗后的生存率无显著改善作用[HR=0.90,95%CI(0.61,1.18),P=0.370]。但由于纳入方法学质量较差、CI较宽，且纳入研究HR、95%CI 未能直接获得，通过数据转换后与原始数据仍存在一定的偏差，因此此结论仍存在疑问。

图4 试验组与对照组合并HR的森林图

3 讨论

近年来，补充和替代疗法逐渐在恶性肿瘤的治疗中广泛使用，针灸作为一种广为接受的补充疗法，目前已普遍应用于临床。已有Meta分析[15-18]表明，针灸治疗恶性肿瘤患者的不良症状疗效显著。但目前尚无Meta分析研究针灸对恶性肿瘤患者生存率的影响，因此，针对针灸与恶性肿瘤患者生存率之间的争议[6]，如何安全有效地使用针灸来治疗恶性肿瘤是临床上迫切需要解决的问题。

本次Meta分析共纳入6个RCT，共443例研究对象。质量评价结果显示，所有研究均发表在中国的非PubMed期刊上，大多数纳入研究方法学质量不高。对生存率进行Meta分析，结果表明针灸能提高患者生存率，其差异均具高度统计学意义，敏感性分析表明其结果比较可信，且不存在发表偏倚。这与既往多数研究[11,12]结果一致，提示恶性肿瘤患者在放化疗的同时可以考虑针灸，针灸配合放化疗能有效延长患者的生存率。对HR进行合并，发现针灸治疗对恶性肿瘤患者常规治疗后的生存率无显著影响，黄泳立[9]在研究中提出治疗周期相对偏少是导致其差异不明显的原因，郑心婷[10]在研究中也提及病例数不足、随访时间较短、截尾数据较多是导致未出阳性结果的原因。此结论仍存在疑问，仍需高质量、大样本的试验予以验证。

研究表明[6]，有接受CM的部分患者拒绝使用证实有效的常规治疗，这也会提高死亡风险。接受针灸康复治疗的患者，是否拒绝放化疗，这可能是影响结论的重要原因。针灸作为一种安全可行的非药物治疗方法，可缓解恶性肿瘤患者不良症状，但其生存分析目前研究不足，有必要开展更多多中心、大样本、高质量的RCT研究。

本研究的局限性：(1)只检索了PubMed、Cochrane、CNKI、VIP、WF公开发表的文献，可能存在文献收录不全；(2)所有研究均发表在中国的非PubMed期刊上，大多数纳入研究方法学质量不高，样本量小，缺乏高质量、严格随机方法和盲法的RCT；(3)纳入研究HR、95%CI 未能获得，通过数据转换后与原始数据仍存在一定的偏差；(4)纳入的研究信息有限，可能存在临床异质性偏大等局限性；(5)尽管大部分研究控制了一些常见的混杂因素，但仍存在未知混杂因素的可能。

总之，本项Meta分析结果表明，针灸联合放化疗能提高恶性肿瘤患者生存率，但由于生存分析的困难性，相关随机对照试验的数量和质量太低，无法得出有意义的结论。因此针灸治疗对恶性肿瘤患者生存率的影响仍需开展生存分析的高质量研究予以验证。