参芪地黄汤文献分析研究*

张宝霞 陈小飞 章小稳 曾 琨

(1.新余市中医院血透室,江西 新余 338000;2.新余市中医院急诊科,江西 新余 338000;3.新余市中医院行政科,江西 新余 338000;4.杭州市余杭区中医院肾病科,浙江 杭州 311106)

参芪地黄汤作为中医经典名方，自古至今都是研究的热点，诸多学者将其广泛地应用于临床，显示了其在治疗肾病中的确切而显著的效果，进一步深入研究该方对传承并发扬中医药经典、发挥中医药优势与特色，彰显中医药疗效具有深远意义。但参芪地黄汤的研究目前仍然存在短板，本文试图从以下几个方面切入：(1)加强参芪地黄汤现代研究的总结，明确其疗效机制，缩短基础与临床之间的距离，加强基础与临床之间成果的相互转化。(2)加强参芪地黄汤组方药理研究总结，进一步对该方治疗肾病的作用机制、作用部位、作用靶点等方面进行全面深入的总结，从而使该方更好地应用于临床，造福于患者。(3)从细胞、组织、器官等多层次、多角度开展研究，充分发挥资源优势，注重参芪地黄汤的系统研究。(4)进一步运用现代文献分析方法，总结各医家的临床用药思路、理论依据以及所研究疾病类型，为中医经典名方注入新的活力，为传统中医药的继承与发展贡献力量。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 通过文献下载器利用“中国知网”，以1987年—2018年的文献为资料来源，以“参芪地黄汤”为主题词，以“中医学、泌尿科学、内分泌腺及全身性疾病、中药学、中西医结合、心血管系统疾病、儿科学、肿瘤学、临床医学、妇产科学”为学科范围，研究层次包括工程技术、基础与应用基础研究、大众科普、行业技术指导，作者、机构及基金均不限，检索并逐年下载获取与参芪地黄汤相关的所有文献。

1.2 排除标准 重复发表的文献；未公开发表的学位论文；临床资料欠缺的会议论文；经验性总结、综述、动物实验、个案分析、文献分析、回顾性研究。

1.3 研究方法 参照英国著名文献学家布拉德福“文献离散率”所总结的方法，对参芪地黄汤的文献年代、期刊分布、疾病分布、疾病证型、药理实验研究分布等方面分别进行量化分析。

2 结果

本次研究涉及1987年—2018年32年内共计396篇文献，仔细阅读文献题目和摘要、精读全文后排除34篇未公开发表的学位论文及24篇临床资料欠缺的会议论文，得到338篇发表在公开期刊的文献；338篇文献中排除经验总结63篇、综述63篇、动物实验10篇、个案分析5篇、文献分析4篇、回顾性研究2篇，剩余191个临床研究文献纳入本次研究分析。

2.1 文献年代分布 本次文献跨越32年，但最早一篇文献为1990年发表在《北京中医杂志》上的《加味参芪地黄汤治疗蛋白尿58例临床观察》[1]。这表明在20世纪末期参芪地黄汤的临床研究结果就能发表在权重较高的期刊，其临床研究开始时间应该更早；且随着时间的推移，其刊文量呈现曲线增加的模式，说明参芪地黄汤的临床应用越来越广泛，对其相应的研究也逐渐增加。见表1。

表1 1990年—2018年文献年代分析

2.2 文献期刊分布 191篇文章共计发表在94个刊物中，排名前5位刊物共15份期刊，共计发表论文110篇，占总文量的57.59%(110/191)，小部分的期刊包揽了大部分的载文量，文献发表相对集中；老牌杂志如河北中医、河南中医、新中医等权重较高的中医类杂志载文量都名列前茅；但94个刊物中中文核心期刊6个，占比不足10%。所有期刊中陕西中医以9篇文献的载文量排在所有期刊首位，第一篇[2]参芪地黄汤相关文献为1994年发表，最近一篇[3]为2010年发表，此后再无相关文献发表。具体结果见表2。

表2 载文量前5位期刊名称

2.3 治疗疾病分布 所有文献涉及疾病包括外科(1例非小细胞肺癌、1例前列腺癌)2篇[4，5]，妇科(卵巢早衰)2篇[6，7]及皮肤科(1例痒疹、1例慢性湿疹)2篇[8，9]，剩余文献185篇均为内科疾病，可见参芪地黄汤为名副其实的内科常用方；2篇卵巢早衰的论文发表于2017年、2018年，这也是中医辨证论治而非辨病论证特色的体现。具体疾病分布见表3。

表3 185篇文献涉及疾病分布

如表3所见，肾病相关文献在本次分析中占绝大部分，其中又以糖尿病肾病(63篇)、慢性肾功能衰竭(24篇)及慢性肾小球肾炎(25篇)3个疾病为主，其相关文献占所有文献的60.54%(112/185)。

2.4 疾病证型分布 191篇文献中有82篇文献未明确疾病证型，剩余63篇文献涉及证型均为气阴两虚型，占比超过有明确证型文献的一半；其他证型包括肝肾不足、肾虚血瘀、肝肾阴虚、脾肾气虚等，实邪涉及瘀、湿、痰，脏腑涉及脾、肝、肾，治疗也都随症加减，充分体现了中医治疗特色，但也暴露了观察组或治疗组治疗方案不能统一的短板，减少了在核心期刊甚至国际期刊认可的程度。涉及证型见表4。

表4 涉及证型分布

3 讨论

本次研究最早的一篇文献[1]为1990年湖南省怀化地区第一医院谢森医师发表在《北京中医》杂志上的《加味参芪地黄汤治疗蛋白尿58例临床观察》。谢医师认为中小分子蛋白尿以肾小管损伤为主，大多处于病理修复阶段，中药治疗效果最好；中大分子蛋白尿虽以小球损伤为主，但由于病理类型、肾功能代偿等原因，疗效仍然较好；混合型蛋白尿多见于肾脏病发展到后期有氮质血症阶段，小管、小球联合损害，多属难治性肾炎。因此在临床中，对于中小分子蛋白尿及中大分子蛋白尿为主的病变，可以以中药为主进行治疗，若有可靠的病理或其他检验指标证实病情不重，以纯中药治疗，或可在保障临床效果的基础上避免激素或免疫抑制剂的毒副作用。

随着时间推移参芪地黄汤相关的文献发表不断增加，和参芪地黄汤所治疗的疾病及“适应证”密切相关。参芪地黄汤出自《杂病源流犀烛》卷三大肠病源流篇：“或溃后疼痛过甚，淋漓不已，则为气血大亏，须用峻补，宜参芪地黄汤”。本方原为六味地黄汤去泽泻加人参、黄芪、姜、枣而成，在本次纳入的文献中，均未见原方原药使用，或因人参价格昂贵改为太子参或党参，或考虑肾系疾病患者久病伤阴易生热象而改熟地黄为生地黄，或考虑六味地黄汤中泽泻为泻肾浊之品而非泄肾火之药，故重新加入泽泻，或根据患者兼夹证而合并其他方剂，这也体现了中医随症加减的个体化治疗原则。

本文纳入分析的所有文献涉及疾病包括外科2篇、妇科2篇及皮肤科2篇[4-9]，剩余文献185篇均为内科疾病相关，而其中肾病相关文献又占绝大部分，糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭及慢性肾小球肾炎3个疾病相关文献占所有文献的60.54%(112/185)，其他如肾性贫血其为慢性肾功能衰竭的并发症，因此纳参芪地黄汤为肾内科慢性病常规用药也无不可。另临床观察发现在肾系疾病中，单纯的湿热证或瘀血证明显少于气阴两虚证，且即便是气阴两虚兼夹湿热及瘀血，待实邪清除之后气阴两虚之证更加明显。这与本次文献疾病证型分布所有涉及证型的文献中以气阴两虚证为主的结果一致。另外，在辨证为气阴两虚的基础上，根据兼、夹证对参芪地黄汤进行加减治疗肾系疾病也体现了中医异病同治的理念。

本次研究排除在外的10篇动物实验中，有3篇[10-12]为龚学忠医师硕士及博士期间研究结果：经脂多糖刺激后的大鼠系膜细胞能分泌IL-1及IL-6，加味参芪地黄汤的中药水煎浓缩液能明显降低这些炎性介质，且效果优于雷公藤多苷片；推测加味参芪地黄汤能通过抑制活化系膜细胞分泌炎症介质的作用而产生免疫调节作用。另一动物实验也证实加味参芪地黄汤能增强C3b受体的表达,使其携带循环免疫复合物能力增强，从而增强循环免疫复合物的清除，同时增加模型兔淋转率及T细胞数，从而改善系膜增殖性肾小球肾炎兔模型的肾脏病变[13]。陈红波等[14]也通过动物实验发现：参芪地黄汤能通过抑制足细胞相关分子nephrin、podocin蛋白及mRNA表达的减少，稳定肾小球裂孔隔膜分子屏障及电荷屏障，维持足细胞形态及功能完整，减轻足细胞损伤，维持其形态及功能完整性，从而减少尿蛋白的漏出。且这一观点也被朱勤医师的另外2篇文献[15，16]结论所支持。动物实验虽然最初被排除在本次研究之外，但其避免了人体实验中比较烦琐的伦理学审核，且逐步深入到基因层面以及多靶点的病理机制研究，为临床工作提供了可靠的依据。

4 展望

随着医疗技术的不断发展进步，慢性肾炎、慢性肾脏病等疾病的诊治工作逐渐细化，肾穿刺活检及肾脏病理学的推广也推动了肾病病理的诊断工作。然而，现代医学，治疗远远落后于诊断进入了一个“让患者死的明明白白”死胡同。传统医学却可以在辨证精确的情况下延缓患者疾病进程。因此，未来的医学手段一定是现代医学诊断+传统医学治疗的模式，这也与国家不断发展中医药的政策相契合。

随着网络药理学的发展，各种单药及复方制剂的研究越来越多[17，18]，六味地黄丸、玉屏风颗粒、逍遥丸、小柴胡颗粒等经典中药方剂制作成药以来，临床应用广泛，对常见病及多发病的临床疗效显著。参芪地黄汤在肾病中应用广泛，在治疗肾内科常见病包括糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭及慢性肾炎及相关证型时，临床医师常常以参芪地黄汤为主方进行随症加减应用。尤其慢性肾衰前期-慢性肾脏病3～4期，患者未达透析指证，然而肾脏病变却日渐加重，此时中药的作用显得尤为重要，中医药的优势也特别显著。随着现代人工作、生活节奏不断加快，慢性肾脏病患者不断增多且病程较长，参芪地黄汤成药制作迫在眉睫。