医疗器械不良事件半定量风险估计的分析方法研究

赵灵犀

（上海市药品和医疗器械不良反应监测中心医疗器械不良事件监测与评价部，上海 200040）

0 引言

获益和风险并存是医疗器械的固有特点，不存在零风险的医疗器械。正因如此，各国监管机构要求产品制造商对医疗器械上市后的风险进行监测[1-4]，以确保产品获益大于风险。不良事件监测是医疗器械上市后风险监测的一种手段，也是我国法规对医疗器械注册人、备案人的要求[5]，通过对产品故障、伤害事件或潜在伤害事件的收集、分析、评价，及时发现设计缺陷、制造缺陷、使用错误或其他导致风险超出预期的问题，从而采取控制措施消除不可接受的风险。

风险包含了2个要素，分别是伤害发生概率（以下简称“伤害概率”）和伤害严重度[6]，通过对这2个要素的综合分析进行风险估计，再根据风险可接受准则完成风险评价。如果产品风险管理计划中没有恰当地定义伤害概率和伤害严重度，则会造成风险估计不合理，在发生医疗器械不良事件时，无法准确评价风险程度。风险估计过程最常见的问题是伤害概率和伤害严重度定义不明确，缺乏量化依据，缺乏产品针对性。本研究按照ISO 14971：2019[6]的风险估计要求，分别以无源一次性使用植入、无源一次性使用非植入和有源可重复使用医疗器械为例，开展伤害严重度和伤害概率的分析，帮助质量专业人士更好地理解半定量风险估计的分析方法。

1 伤害严重度的描述

伤害严重度是一种定性的描述，为了便于识别严重度的高低，通常与离散的定量描述相对应，称为伤害严重度的分级。在《关于印发医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）的通知》[7]中，伤害严重度划分较详细，包括死亡，危及生命，机体功能结构永久性损伤，可能导致机体功能结构永久性损伤，需要内、外科治疗避免上述永久损伤，以及其他。2018年《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》[5]正式发布后，伤害严重度划分为死亡、严重伤害和其他。以上划分对于具体产品而言缺乏针对性，在后续风险评价时强烈依赖分析人员的主观判断。

一般来说，伤害严重度的分析需要临床专家参与，或者参考临床指南、专家共识、本产品或同类产品的临床试验结果、不良事件等。

2 伤害概率的描述

在产品上市前，风险管理文档中需要定义伤害概率的计算方法并估计概率范围。对于单次操作的无源一次性使用非植入的医疗器械，如采血针、注射器，伤害概率可定义为每单位销量发生伤害的次数。对于有源或无源可重复使用的医疗器械，伤害概率计算方法与产品的使用情况有关，如血液透析机、呼吸机这种持续使用的产品，可以定义为每使用若干小时发生伤害的次数。X射线成像系统这种设备数量较少、单次使用时间短、使用频率高的产品，可以定义为每台每单位时间发生伤害的次数。不同的产品类别，其伤害概率的计算方法不同，需要综合考虑产品的使用特点，如产品用量、使用频率、使用寿命、涉及患者数量等因素。

伤害概率的范围与产品使用数量、涉及人群数量和概率计算方法等因素有关。以产品用量对伤害概率范围的影响为例，当伤害概率等于引起伤害的产品数量除以产品用量时，年用量x×10n的产品伤害概率最小数量级就是10-n。当产品年用量波动较大至数量级改变时，如从10n变为10n+1或10n-1，则最低伤害概率的数量级须分别对应。在产品首次上市前，往往难以预计用量和涉及人群数量，因此以上方法具有局限性，此时可以参考临床试验数据或同类产品相关临床研究的伤害概率或真实世界数据，如不良事件发生率。对于无法定量描述的伤害概率，也可以采用定性描述，在积累一定的真实世界数据后，再转为定量描述。

相对于伤害严重度分析，伤害概率的分析难度更高，要求分析人员具有统计学专业背景，对产品甚至同类产品的使用特点和临床试验数据有一定程度的了解。

3 3种类别医疗器械的风险估计方法

3.1 无源一次性使用植入医疗器械

许多无源一次性使用植入医疗器械的用量或者销量和患者数量几乎一致，如封堵器、弹簧圈、心脏瓣膜等，此类产品的伤害概率可以定义为伤害事件数量或发生伤害的产品数量除以产品使用数量或销量。以下以输尿管支架为例，阐述此类型医疗器械的伤害严重度和伤害概率的分析方法。

输尿管支架用于输尿管肾盂连接处至膀胱的临时性内引流，非永久留置。分析输尿管支架固有风险和不良事件[8]，其故障和伤害表现为支架本体或输送系统零部件断裂，支架打结、移位，支架移除困难，血尿，输尿管狭窄，肾脏穿孔，额外手术，延长住院时间等。按照患者健康受影响程度的大小，这些伤害可分为10级，见表1。

在舆情危机进入消退期阶段，企业应建立损失评估小组，对舆情危机中企业的损失进行评估，寻求弥补企业损失的相关策略。评估主要从两个方面进行，第一是对企业经营状况造成的损失；二是企业在舆情危机之后的形象及信誉损失。在该阶段，企业须开展大规模且持久的企业形象修复工程，包括参与灾后重建、捐款捐物等体现企业社会价值的公益活动，生产高质量、低污染产品展现企业在实践环保过程中的贡献，经常与公众沟通交流，维护深入公众内心的企业形象等。风险社会中，公众对于企业产品是否安全极为看重，尤其是与日常生活息息相关的产品。因此，企业要严把产品质量关，生产高质量的产品，重拾公众对于企业产品的信心。

表1 输尿管支架伤害严重度

假设产品每年销量的数量级为105，那么最低概率数值的数量级可设置为10-5。伤害概率按高低可以分为10级（见表2），等级1低于十万分之一视为“不太可能发生”，等级10描述为“≥10%”，视为“几乎肯定会发生”。

表2 输尿管支架伤害概率

以上的伤害概率和伤害严重度交叉形成一个10×10的风险矩阵，再根据风险可接受准则划分区域，形成风险评价的标准。

3.2 无源一次性使用非植入医疗器械

无源一次性使用非植入医疗器械按操作特点可以分为2类：一类是单次操作的产品，如无菌注射器；一类是可多次操作的产品，如吻合器、活检针。2类产品的伤害概率都可以定义为发生伤害的产品数量除以产品使用数量或销量，可多次操作的产品还可以定义为伤害事件次数除以产品操作次数。以下以吻合器为例，阐述此类型医疗器械的伤害严重度和伤害概率的分析方法。

内镜用切割吻合器用于内视镜手术中组织的切除、横断和吻合或者肝实质、肝血管和胆管的横断、切除。分析内镜用切割吻合器固有风险和不良事件[9]，其故障和伤害表现为成钉不良，无法击发或部分击发，部件损坏或脱落，打开或闭合困难，吻合失败，组织损伤、出血、感染等，对这些表现形式整理分类，可以将伤害严重度分为5级，见表3。

表3 吻合器产品的伤害严重度

对于操作步骤较多或者结构较复杂的医疗器械，如高频电刀系统，植入式起搏器，医用电动锯、钻等，每个步骤或组件都可能出现异常造成危险情形，但不是所有危险情形都会造成伤害。因此，按照ISO/TR 24971：2020[10]提到的方法，可以将吻合器的危险情形发生的概率记为P1、危险情形造成伤害的概率记为P2，则P1和P2的乘积就是伤害概率P。

假设根据市场分析，吻合器的年销量为9.8×105～1.5×106把，销量的数量级有105和1062种，如果按照发生危险情形的产品数量除以产品使用数量或销量来定义危险情形发生概率P1，就需要对概率最小数量级进行分段设置（见表4），否则在销量大幅下降的情况下，即使基本不会发生的事件也会被误判为经常发生或频繁发生，进而导致风险估计过高。当按照伤害事件次数除以产品操作次数定义危险情形发生概率P1时，以每个产品平均装填3次计算，使用次数的数量级106不随销量改变，因此不需要对概率范围分段描述。

表4 吻合器产品危险情形发生的概率（P1定量描述）

表5 吻合器产品危险情形导致伤害的概率（P2定性描述）

危险情形发生的概率P1和危险情形造成伤害的概率P2交叉形成了伤害概率P（见表6），数值高低代表伤害概率的高低，可以直接结合伤害严重度估计风险程度，也可以将P分为若干等级后再结合伤害严重度进行风险估计。

表6 吻合器产品的伤害概率（P=P1xP2）

3.3 有源可重复使用医疗器械

可重复使用医疗器械的使用寿命较长，随着使用年限增加或使用频次增加，发生故障的概率也随之增加。如果对新投用的设备和使用了多年的设备采取统一的伤害概率定量描述，可能会高估或低估风险。在吻合器的案例中提到分段设置概率范围数值，在可重复使用的有源或无源医疗器械中也可以采用类似方法，以降低设备老化或超高使用频次对风险估计带来的偏差，如义齿、呼吸机、影像诊断设备。以下以电动轮椅为例，阐述此类型医疗器械的伤害概率和伤害严重度的分析方法。

电动轮椅属于第二类医疗器械，供残疾或无完全行走能力者代步用，通常在家庭环境中使用，并由患者自行操作。电动轮椅可能造成机械损伤、电气相关损伤，伤害表现有划伤、夹伤、摔伤、电击伤，对这些伤害表现形式整理分类为5级，见表7。

表7 电动轮椅伤害严重度

由于电动轮椅的实际使用频次、年限和维护保养情况各有差异，不适合用发生伤害的产品数量除以产品使用数量或销量这种形式计算伤害概率，以使用多长时间发生了故障或伤害更直观，因此伤害概率可定义为每单位时间每台产品发生伤害的次数，此方法可以避免考虑产品销量等无法预估的情况。考虑到电池的平均寿命为2～3 a，因此对使用年限3 a内和3 a及以上的电动轮椅伤害概率进行分析，见表8。

表8 电动轮椅伤害概率

4 结语

在不良事件监测中，仍然存在一些认识误区，例如一些医护人员和监管人员认为一旦产品发生不良事件，就应该采取风险控制措施，这种做法并不合理。持续收集不良事件的目的是不断监测产品的风险是否在可接受范围内，而不是完全消除风险。不良事件监测还有一个重要目的，就是及时发现产品上市前未充分识别的风险。

风险估计是对可能发生的风险进行预判，起始于产品上市前，是开展风险评价的前提。当产品上市后发生不良事件，应通过对比实际风险和预估风险的偏差，根据风险可接受准则，做出接受风险或采取措施的决策。然而风险控制措施可能会引入新的风险，因此风险估计贯穿医疗器械全生命周期，是一个不断循环的过程。近年来，国内监管机构密集出台医疗器械上市后监测的法规和指南性文件[11-12]，对企业的风险管理水平提出了新要求和高要求，许多与风险相关的分析方法，如失效模式与效应分析[13-14]、风险矩阵[6]、控制图[15]等用于医疗器械的风险评价时都以风险估计作为基础。

本文以无源一次性使用植入、无源一次性使用非植入和有源可重复使用医疗器械为例，介绍了伤害严重度的分析和分级方法、伤害概率的计算方法和伤害概率数量级的估算方法，但并未解决如何定量描述概率范围或频次范围的问题，最高伤害概率数值或频次设置太小，会高估风险，频繁采取控制措施，反之则低估风险，因此仍需要研究概率或频次范围的确定原则。本文列举的可重复使用医疗器械相对简单，对许多操作过程复杂、维护保养因素影响显著的大型医疗设备的伤害概率的计算方法并未探讨，这也是监管机构、医院和企业共同面临的难题。同时尚未研究风险可接受准则的制定方法，这是风险管理的基础，需要从临床价值、法规要求、经济效益、企业管理角度出发，论述风险可接受准则的制定策略。