超声引导下透明质酸联合糖皮质激素关节腔内注射治疗膝关节骨关节炎疗效分析

廖黎黎 徐胜男 许光辉 汝磊

骨关节炎 ( osteoarthritis，OA ) 是一种主要累及膝关节的退行性疾病，主要特征是关节软骨逐步退化和滑膜液特性改变，导致弹性黏度降低。年龄在 60 岁以上男性发病率为 10%，女性发病率为13%。迄今为止，尚未有治疗策略能够逆转膝关节骨关节炎 ( knee osteoarthritis，KOA ) 软骨退化和改变其疾病自然进程。治疗主要目标是有效降低膝关节疼痛、改善关节活动能力和功能障碍，主要治疗方法包括物理治疗、口服药物治疗、关节腔内注射疗法、微创关节镜治疗和关节置换术。透明质酸是滑膜液和软骨主要成分，调节关节微环境稳态。因此，关节腔内注射透明质酸钠可以增加 KOA 患者关节润滑和滑膜液黏度、促进正常透明质酸合成、抑制蛋白多糖降解、镇痛和抗炎等作用。KOA 诊疗指南推荐关节腔内注射透明质酸钠，同时也推荐糖皮质激素治疗 KOA。此外，100 多万例 KOA 患者研究数据显示，38% 的 KOA 患者会接受关节腔内注射糖皮质激素治疗。最新荟萃分析证实，关节腔内注射糖皮质激素能早期降低膝关节疼痛并改善功能。因此，国内学者将透明质酸钠与糖皮质激素联合使用。但是，对联合治疗方案研究缺乏更多临床数据且该研究未进行临床对照研究。因此，选取我院在 2020 年 10 月至 2021 年 1 月收治的 KOA患者进行临床随机对照研究，报道如下。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 年龄 ≥ 65 岁者；( 2 ) 符合KOA 诊断标准者；( 3 ) Kellgren-Lawrence 分级Ⅱ～Ⅲ 级者；( 3 ) 既往经外敷、按摩等物理治疗无效者；( 4 ) 至少 3 个月时间存在有症状 KOA 表现者；( 5 ) 膝关节疼痛视觉模拟评分 ( visual analogue scale，VAS ) ≥ 3 分者。

2. 排除标准：( 1 ) 糖皮质激素过敏者；( 2 ) 局部或全身感染，近期接种减毒活疫苗者；( 3 ) 控制不良的 2 型糖尿病者；( 4 ) 风湿性疾病，如类风湿关节炎、银屑病关节炎等者；( 5 ) 凝血障碍，使用抗凝剂，使用双重抗血小板治疗者；( 6 ) 膝关节既往创伤或手术史或恶性肿瘤等者；( 7 ) 过度内翻 / 外翻膝关节畸形，肥胖 [ 体质量指数 ( body mass index，BMI ) ≥ 30 ] 者；( 8 ) 数据缺失或不完整者。

二、一般资料

本研究共纳入 60 例 KOA 患者。根据 1∶1 随机数字表法分为观察组与对照组，每组各 30 例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义 (＞ 0.05 )( 表 1 )。本研究获得医院伦理委员会批准通过。

表 1 两组患者临床资料比较 ( n = 30 )Tab.1 Comparison of clinical data of the two groups ( n = 30 )

三、方法

超声检查：患者平卧，充分暴露患侧膝关节，探头检查膝关节表面及髌上囊，勿挤压膝关节滑膜。观察膝关节滑膜形态及反应，测量关节积液量。为保证试验结果一致性，超声检查均由 1 人操作。关节腔内注射：患者仰卧位，膝关节伸直，髌骨上缘与髌骨内外侧缘的交点为两点，斜向髌股关节中心，常规消毒，铺巾，5 ml 注射器按超声观察到的进针方向边进针边回抽，超声引导下，以 45°角穿刺，超声下见到穿刺针准确到达穿刺部位。穿刺进入关节腔后抽出关节积液，保持原位不变注入药物，注射完毕后消毒敷料贴覆盖穿刺部位，被动活动膝关节数次，使药物均匀分布于关节软骨及滑膜表面。若双侧 KOA，根据较严重一侧治疗。观察组：第 1 周注射透明质酸 1 支 ( 玻璃酸钠注射液，25 mg / 2.5 ml )；第 2 周注射透明质酸 1 支 + 糖皮质激素 1 支 ( 地塞米松磷酸钠注射液，5 mg / 1 ml )；第3 周注射透明质酸 1 支。对照组：第 1 周注射透明质酸 1 支 ( 玻璃酸钠注射液，25 mg / 2.5 ml )；第 2 周注射透明质酸 1 支；第 3 周注射透明质酸 1 支。

四、疗效评估

1. 主要疗效评估：采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎 ( Western Ontario McMaster University Osteoarthritis，WOMAC ) 指数评估患者术前、术后1 个月 ( T1，第 1 周注射完成后 1 个月 )、术后 3 个月( T2，第 1 周注射完成后 3 个月 )、术后 6 个月 ( T3，第 1 周注射完成后 6 个月 ) OA 严重程度。WOMAC指数由 24 个项目组成，分为 3 个分量表，分别测量疼痛 ( 5 个项目，评分范围 0～20 分 )、僵硬 ( 2 个项目，评分范围 0～8 分 ) 和身体功能 ( 17 个项目，评分范围 0～68 分 )。将 3 个归一化的子量表值相加，得到归一化的 WOMAC 总分，评分越高骨关节炎程度越严重。改善率 = [ 术后评分 ( T1、T2 及 T3 ) -术前评分 ] / 术前评分×100%。改善率有效评价标准：＜ 25% 为无效，≥ 25% 为有效。

2. 次要疗效评估：Lequesne 指数 ( Lequesne index ) 评估患者病情及膝关节功能状态。Lequesne指数包括 3 个部分内容：疼痛或不适评分，分数范围 0～8 分，临床症状疼痛越重则分数越高；行走距离评分，分数范围 1～8 分，行走越困难则分数越高；每日活动能力评分，分数范围 0～8 分，活动能力越受限则分数越高。总分范围 1～24 分，分数越高表示病情程度和功能状态情况越严重。患者对目标膝关节的整体评价 ( patient global assessment，PTGA ) 是评估最近 1 周内患者对疾病病情活动性的总体主观评价，0 分代表完全活动，总体病情评估非常好到 10 分的病情高度活动，总体病情评估非常差。此外，对患膝进行屈膝活动度检查。次要疗效评估时间点为术前、T1、T2、T3。

五、统计学处理

结 果

一、两组患者临床效果评估

观察组在 T1 时间点，WOMAC-疼痛、WOMAC-僵硬、WOMAC-功能、WOMAC-总分、Lequesne 指数、PTGA 分数低于对照组 (＜ 0.05 )，屈膝活动度高于对照组 (＜ 0.05 ) ( 表 2 )。

表 2 两组患者临床效果评估 ( n = 30 )Tab.2 Comparison of clinical outcomes between the two groups( n = 30 )

二、两组患者治疗前后改善率评估

在 T1 时间点，观察组改善率高于对照组 (＜0.05 ) ( 表 3 )。

表 3 两组患者治疗前后改善率比较 ( n = 30 )Tab.3 Comparison of improvement rate before and after treatment in two groups of patients ( n = 30 )

三、两组患者治疗前后 WOMAC-总分差值比较

在 T2、T3 与 T1 时间点，观察组 WOMAC-总分差值低于对照组 (＜ 0.05 )；在 T3 与 T2 时间点，观察组患者 WOMAC-总分差值低于对照组患者 (＜0.05 ) ( 图 1 )。

四、典型病例超声检查随访结果

观察组患者能在术后 1 个月看到膝关节腔内积液明显减少，滑膜反应减轻；而在对照组中，膝关节腔内积液减少速度不及观察组患者，还能观察到较轻程度滑膜反应。在术后 6 个月超声检查随访结果中，观察组患者与对照组患者膝关节腔内积液及滑膜反应均减轻 ( 图 2 )。

图 1 两组患者治疗前后 WOMAC-总分差值比较Fig.1 Comparison of WOMAC-total score difference between the two groups before and after treatment

图 2 a：对照组患者，女，67 岁，左侧 KOA，Kellgren-Lawrence分级 Ⅱ 级，超声检查左侧膝关节，腔内示 4.6 cm×1.6 cm 液暗区，边界清，内透声欠佳，滑膜增厚，滑膜面毛糙；b：术后 1 个月检查左侧膝关节，腔内示 2.8 cm×0.7 cm 液暗区，边界欠清，形态不规则，内透声良好，滑膜面稍毛糙，欠光滑；c：术后 6 个月检查左侧膝关节，周围探及少许液暗区，内透声良好，滑膜未见增厚；d：观察组患者，女，71 岁，右侧 KOA，Kellgren-Lawrence 分级 Ⅲ 级，超声检查右侧膝关节，腔内示 4.4 cm×1.4 cm 液暗区，边界清，内透声欠佳，滑膜轻度增厚；e：术后 1 个月检查右侧膝关节，腔内示 1.4 cm×0.4 cm 液暗区，边界欠清，形态不规则，内透声良好，滑膜面欠光滑；f：术后 6 个月检查右侧膝关节，周围探及少许液暗区，内透声良好，滑膜未见增厚Fig.2 a: The control group, female, 67 years old, left KOA, Kellgren-Lawrence grade Ⅱ. Ultrasound examination of the left knee joint. The cavity showed a 4.6 cm × 1.6 cm dark liquid area, clear boundary, poor internal sound transmission, thickened membrane and rough synovial surface; b: The left knee joint was examined 1 month after the operation; the cavity showed a 2.8 cm × 0.7 cm dark liquid area, unclear boundary,irregular shape, good sound transmission and slightly rough synovial surface; c: The left knee joint was examined 6 months after the operation; less dark fluid area was detected around it; the internal sound transmission was good, and the synovial membrane was not thickened; d: Observation group, female, 71 years old, right KOA, Kellgren-Lawrence grade Ⅲ. Ultrasound examination of the right knee joint. The cavity showed 4.4 cm × 1.4 cm dark liquid area, clear boundary, poor internal sound transmission, thickened membrane and rough synovial surface; e: The right knee joint was examined 1 month after the operation; the cavity showed a 1.4 cm × 0.4 cm dark liquid area, the boundary was not clear, the shape was irregular, the internal sound transmission was good, and the synovial surface was not smooth; f: The right knee joint was examined 6 months after the operation. Less dark fluid area was detected around it; the internal sound transmission was good, and the synovial membrane was not thickened

讨 论

在缺乏根治性方法的情况下，KOA 对我国医疗保健构成重大经济负担。与手术方法相比，保守治疗措施被用来减轻膝关节疼痛程度、改善其功能和延迟手术，这些治疗方法费用更低，住院时间更短；也被证明是安全和有效地改善 KOA 症状。这项研究旨在探讨超声引导下对关节腔内注射透明质酸联合糖皮质激素治疗 KOA 效果，并与单独注射透明质酸进行临床对照。正如预期那样，关节腔内注射透明质酸联合糖皮质激素能早期减轻 KOA 疼痛程度及改善膝关节功能。但在中期时，并没有表现出任何临床优势。本研究结果可为关节腔内注射透明质酸联合糖皮质激素治疗 KOA 的临床应用提供参考。

关节腔内注射疗法是治疗 KOA 的一种非手术替代措施，透明质酸和糖皮质激素是两种最常见注射药物。在随机对照试验中，透明质酸和糖皮质激素的关节腔内注射均显示出较好治疗效果。透明质酸是一种糖胺聚糖分子，存在于膝关节内，为滑膜液提供黏弹性。在 KOA 发生及进展过程中，滑膜液降解，表现为透明质酸分布降低和平均分子量减少，与关节疼痛和功能障碍有关。注射透明质酸可以提高关节腔润滑度，改善关节生物力学。虽然已知透明质酸在关节腔内的停留时间只有 2～3 天，但注射后持续数周的治疗效果延长效应表明，一定有其它作用机制参与其中。大致机制：通过滑膜成纤维细胞刺激透明质酸和细胞外基质成分的内源性合成，减少软骨中蛋白多糖丢失和降低软骨细胞凋亡，通过减少促炎细胞因子产生降低透明质酸降解，减少疼痛介质合成及诱导；通过减震作用保护关节囊，提供的缓冲能吸收关节内压力和振动。糖皮质激素治疗 KOA 的大致机制：强大抗炎和免疫抑制作用，直接作用于核类固醇受体，中断炎症和免疫级联；降低血管通透性，抑制炎症细胞积聚、吞噬、中性粒细胞超氧化物、金属蛋白酶和金属蛋白酶激活物产生，阻止多种炎症介质合成和分泌；糖皮质激素信号转导可以保护关节软骨，抑制细胞外基质降解并促进细胞外基质分子合成，还能够刺激软骨细胞增生；通过抑制关节内金属蛋白酶合成，控制软骨分解代谢。

研究表明，关节腔内注射糖皮质激素的短期益处比安慰剂或透明质酸更有效，能早期缓解疼痛且持续长达 3 周。但透明质酸在较长时间内治疗效果更优越，临床效果可持续 6～12 个月，这表明外源性透明质酸引发的生物反应有助于长期疗效。但透明质酸需要更长时间起效来缓解疼痛。虽然两种干预措施单独使用时存在时效或疗效局限性，但联合使用可充分缓解 KOA 患者症状。在这项研究中透明质酸钠与糖皮质激素联合使用患者在 T1 时间点，WOMAC-疼痛、WOMAC-僵硬、WOMAC-功能、WOMAC-总分、Lequesne 指数、PTGA 分数低于对照组患者，屈伸活动度高于对照组患者，之后随访点，两组患者上述指标差异无统计学意义。表明，联合使用措施能在早期有缓解 KOA 患者疼痛及改善膝关节功能，中期效果相当。

通过 WOMAC-总分，本研究量化治疗后的改善率，证实联合使用措施在早期有更高改善率。T2、T3 与 T1 时间点 WOMAC-总分差值比较证实，联合使用措施患者 WOMAC-总分差值低于对照组患者，而在 T3 与 T2 时间点，WOMAC-总分差值比较无统计学差异。这证明糖皮质激素的临床效果起效快，透明质酸钠临床效果起效慢。值得一提的是，糖皮质激素治疗 KOA 一直存在争议，虽然可以短期内缓解疼痛，但可能具有潜在关节炎病变风险。糖皮质激素给药对肌肉骨骼组织有不良影响，如减少胶原合成，抑制细胞增殖，诱导氧化应激，影响细胞活力。此外，虽然关节腔内注射糖皮质激素并发症不常见，但也存在关节感染，关节软骨加速退化和软骨下不全骨折风险。因此，为了规避更多潜在不良风险，让患者获益更多。联合使用措施方案中，笔者只注射糖皮质激素一次。这项研究并未根据膝关节体表定位盲穿注射药物，而是超声引导下关节腔内注射，可显著提高关节间隙内注射准确性，检测滑膜反应，直接提高患者的临床结果和成本效益比。本研究存在几个局限性。首先，这项研究作为初步探索性研究，样本较少，对研究结果可能产生影响；其次，这项研究仅随访 6 个月，缺乏长期治疗效果数据；最后，WOMAC 评分结果会受主观体验，使结果产生偏差。

综上所述，本研究证实超声引导下透明质酸联合糖皮质激素关节腔内注射治疗 KOA 的早期疗效较好，优于单独关节腔内注射透明质酸。