姜油酮的现代药理作用研究进展

付加雷

姜(Zingiberofficinale)，别名地辛，是姜科姜属多年生宿根草本植物。中国早在汉朝就有利用姜祛寒、祛湿、暖胃和加速血液循环等功能来治病的记载。张仲景《伤寒杂病论》中的112个药方，用姜配伍者达59个，可见姜在中医领域的重要性。姜中含有60多种活性成分，大致可分为挥发性和非挥发性两大类。生姜的挥发性成分主要是单萜类碳氢化合物和倍半萜，它们赋予生姜独特的香气和味道；非挥发性成分包括姜酚(姜辣素)、姜烯酚、姜酚酮以及姜油酮。姜油酮在新姜中含量很低，主要存在于干姜中，但烹饪或干燥也可通过逆醛醇缩合反应将姜酚转化为姜油酮[1]。徐晓青等[2]采用超高效液相色谱法对15份不同炮制温度和炮制时间的炮姜样品中姜油酮含量进行测定，发现炮制过程中姜油酮含量随着温度升高和时间延长呈现升高的趋势。姜油酮[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]是一种无毒、价廉的化合物，具有多种药理活性，它是姜中刺激性最低的成分。从化学结构上来讲，姜油酮是香草基丙酮，它是酚醛烷酮基团的成员(见图1)，具有不同的药理活性(见图2)，包括抗炎、抗糖尿病、降脂、止泻、解痉等药理作用，它还具有促进生长、免疫调节、增强食欲、抗焦虑、抗血栓形成、辐射防护和抗菌作用。此外，姜油酮具有抑制导致阿尔茨海默症和许多其他疾病活性氮生成的药理作用[3]。药代动力学研究表明，口服或腹膜内注射姜油酮后，其所有可用位点侧链会被氧化。姜油酮分解代谢期间发生葡萄糖醛酸化和硫酸化，生成葡萄糖醛酸化合物和硫酸盐结合物，在24小时内从尿液中排泄。本文旨在阐明姜油酮的各种药理作用。

图1 姜油酮的化学结构[4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丁酮]

图2 姜油酮的药理作用

1 姜油酮的抗氧化作用

生姜可以被看作是抗氧化剂的仓库，具有清除活性氧、自由基、过氧化物和各种其他有害氧化剂的非凡特性。姜中存在的活性成分如姜酚、姜烯酚、 姜油酮等均具有抗氧化活性， 因为它们能抑制黄嘌呤氧化酶，该酶主要参与活性氧的产生。姜油酮不仅能够降解各种食品辐射分解产生的自由基，还可最大程度减少脂质诱导的氧化。Banji等[4]研究发现，姜油酮通过防止肠平滑肌的氧化应激而提供直接的适应性作用。Vaibhav等研究发现，使用姜油酮可以减少线粒体损伤和脂质过氧化作用，并下调一些促凋亡蛋白，例如Bax、Apaf-1和Caspases 3-9；Rajan等发现，与抗坏血酸相比，姜油酮具有较高的抗氧化活性；Shin等研究发现，姜油酮对由超氧化物和一氧化氮反应形成的过氧亚硝酸盐具有清除作用，后者能引起细胞和组织损伤；Chung等进行了更多的研究以观察姜油酮的抗氧化性能，发现姜油酮能够抑制PPAR和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)的生物活性[3]。Hemalatha等[5]研究发现，姜油酮凭借其抗氧化活性，可以保护大鼠的心脏免受异丙肾上腺素引起的心肌梗塞的侵害。这些研究发现充分阐明了姜油酮的抗氧化机理，说明姜油酮是一种有效的抗氧化剂。

Kabuto等[6]认为，可以利用姜的降解自由基和超氧离子的抗氧化特性来预防帕金森氏病。Kabuto等阐明了姜油酮治疗帕金森氏病的机理，它可以减少纹状体多巴胺及其各种代谢产物形成[3]。姜油酮有可能被用作治疗诸如阿尔茨海默症和动脉粥样硬化等疾病的有效药物，归因于其清除氧化自由基的能力。姜油酮可以抑制活性氧来保持其抗氧化性能。越来越多的研究表明，姜油酮具有强大的清除自由基能力。目前认为，自由基反应可能是机体衰老的内在机制之一。抑制自由基过氧化反应，增强机体的抗氧化能力，也许是抗衰老的重要途径。

综上所述，姜油酮能够通过不同作用途径，抑制生物体氧化，清除各类自由基，具有较强的抗氧化作用。从分子结构上看，姜油酮的分子结构上具有酚羟基和羰基结构，是极好的氢或电子供体，由于形成的酚类游离基中间体的共振非定域作用和没有适合于氧进攻的位置，比较稳定，不会引发新的游离基或者由于链反应而被迅速氧化，因此具有很强的抗氧化活性。姜油酮有望被开发成为一种具有抗氧化作用的新药。

2 姜油酮的抗炎作用

McNeill等[7]认为，氧化是各种炎症性疾病发病机理的主要原因，包括癌症、神经元细胞损伤、出血和败血性休克。Hsiang等[8]发现姜油酮通过下调NF-κB活性和白介素-1β信号通路来抑制大鼠结肠炎。Kim等发现姜油酮不仅能抑制促炎因子NF-κB表达，还干扰丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路传导，来发挥抗炎作用[3]。Kumar等[9]发现姜油酮对脂多糖诱导的小鼠肝损伤(发炎)具有保护作用。杨敏华等[10]发现姜油酮可通过促进Nrf2通路激活抑制肺组织炎症反应及氧化应激，来减轻脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤。

Bashir等[11]研究发现，姜油酮可以通过调节炎性细胞因子和抗氧化剂来调节佐剂诱导的类风湿关节炎。Amin等[12]认为姜油酮具有强大的抗氧化作用和氨基乙酰丙酸脱水酶调节特性，来阻止铅对肝、肾组织的毒性作用。Wali等[13]发现姜油酮可以通过减轻脂多糖诱导的炎症反应，来保护大鼠免受脓毒症导致的多器官损害。Mehrzadi等[14]发现姜油酮通过抗氧化和抗炎活性来减轻卡拉胶诱导的炎症反应。Lee等[15]发现姜油酮还可以通过抗氧化和抗炎活性来对抗顺铂所致耳毒性。周炫辰[16]发现姜油酮具有保护大鼠感音神经性耳聋，对抗顺铂耳毒性的作用，其机制是通过抗氧化应激和炎性反应的作用来实现。Azam等[17]研究发现，姜油酮可以通过清除自由基并增加细胞内抗氧化能力来抑制庆大霉素诱导的肾毒性。Muneeb等[18]发现姜油酮对糖尿病所致肾病还有一定的治疗作用，可通过抗氧化和抗炎作用来改善肾功能。

综上所述，姜油酮对于结肠炎、肝炎、急性肺损伤(肺炎)、风湿性关节炎以及顺铂所致的耳毒性都有一定的预防和治疗作用。姜油酮通过清除自由基抗氧化以及抑制炎症介质的释放，发挥保护各类炎症导致的多器官损害的作用。有了这些研究作为基础，姜油酮未来的研究和开发领域更为广阔，有望成为治疗炎性疾病的安全有效药物。

3 姜油酮的辐射防护作用

X射线、γ射线、红外线等形式的放射疗法被广泛使用于患有各种严重疾病(包括癌症)的患者中[19]。在骨科、妇科、心脏病和呼吸系统疾病的诊断过程中，患者也会受到放射线的照射。放射疗法会导致暴露于放射线的器官产生氧化应激，如引起活性氧的形成，从而损害患者器官并引起应激。Rao等研究发现，姜油酮可以中和辐射诱导产生的氧化自由基，对抗辐射诱发的毒性表现出其强大的辐射防护作用[3]。Fischer等[20]的研究也提及姜油酮具有辐射防护作用。Jienny等[21]发现姜油酮通过抑制p42/44 MAPK和p38 MAPK信号传导通路来保护胶质干细胞免受紫外线辐射诱导的损伤。

姜油酮通过其强大的抗氧化能力来中和辐射诱导的活性氧和氧化应激。活性氧能引起辐射诱导的凋亡蛋白Bax的活化，加速Bax蛋白表达可诱导细胞凋亡，而Bcl-2蛋白可保护细胞免于凋亡[3]。姜油酮辐射防护作用的机制是通过减少半胱天冬蛋白酶凋亡介质的活化，增加抗凋亡分子(Bcl-2)和减少促凋亡分子(Bax)来有效抑制细胞程序性死亡，从而达到辐射防护的作用。

4 姜油酮的抗癌作用

癌症是无法控制的细胞分裂，并且可能在任何年龄、任何时间出现在身体的任何部位，甚至会转移并影响整个身体。Aggarwal等发现天然食物和纯天然化合物，包括水果、蔬菜、调料、类黄酮和酚醛酮，因其具有抑制癌症发病机理的能力而备受关注。

4.1 抗癌作用研究

Vinothkumar等[22]发现对二甲基肼处理的大鼠补以姜油酮，可显著降低肿瘤发生率和异常隐窝病灶的形成，同时通过调节组织脂质过氧化水平和抗氧化状态发挥抗癌作用。Su等[23]研究发现姜油酮可有效增强结肠癌细胞(HCT116)中促凋亡分子Bax、caspase-9和caspase-3的表达，并降低抗凋亡分子Bcl-2的表达，来减少癌细胞增殖并刺激其细胞凋亡，从而发挥抗结肠癌作用。徐振华等[24]研究姜油酮联合索拉非尼对人肝癌HepG2细胞迁移和侵袭的影响，发现其可通过降低HepG2细胞中MMP-2和MMP-9蛋白表达来抑制人肝癌细胞迁移和侵袭能力，且与索拉非尼联用效果更佳。CAO等[25]制备了姜油酮微乳给药系统，能够提高姜油酮口服生物利用度和抗肝癌效果。QIAN等[26]发现姜油酮通过诱导细胞凋亡和抑制磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase，Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路，来抑制人前列腺癌PC-3细胞增殖。HONG等[27]研究发现，姜油酮可以通过诱导MCF-7细胞中半胱天冬酶依赖性的细胞凋亡，来预防7,12-二甲基苯(a)蒽诱导的实验大鼠乳腺癌发生。Bae等[28]认为姜油酮通过抑制肿瘤进展期间的MMP-2和MMP-9，表现出其强大的抗肿瘤细胞血管生成的活性。

4.2 抗癌机制研究

中医药治疗肿瘤具有很大的潜力。姜含有癌症化疗重要作用的天然成分，如一些酚类和烷酮类物质，这些物质通常具有很强的抗氧化、抗炎、抗癌和抗突变活性[3]。姜中含有的姜油酮等主要抗肿瘤作用成分，其作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移与分化，诱导肿瘤细胞自噬和凋亡，调节机体免疫功能，抗肿瘤血管生成等；所涉及的通路主要包括Hedgehog信号通路、STAT3信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Notch1信号通路、PI3K/Akt信号通路、c-Met信号通路等。

综上所述，姜油酮对于结肠癌、肝癌、前列腺癌以及乳腺癌等都有一定的抗癌效果。姜油酮通过增强癌细胞中促凋亡分子的表达，并降低抗凋亡分子的表达，来减少癌细胞增殖并刺激细胞凋亡，或者通过抑制肿瘤细胞中血管的生成，同时调节组织脂质过氧化水平和抗氧化状态来发挥抗癌作用。这些研究表明，姜油酮可能是治疗人类癌症的有效药物之一。

5 姜油酮的降脂作用

Park等[29]研究发现，减肥植物药相对于化学合成药具有广泛的应用前景。Amin等也认为天然物质可能产生较小的毒性，并有效地降低食欲，这有助于促进体重减轻，从而摆脱超重和肥胖[3]。

姜中的姜油酮具有有效的脂解活性，对于高脂饮食喂养的动物，姜油酮可溶解体内脂肪。姜油酮还能够降低卵巢切除的大鼠口服葡萄糖后的血糖水平。Han等研究了姜油酮脂解作用的机制，发现姜油酮可通过增加去甲肾上腺素敏感脂肪酶的活性来介导脂解。Thunchomnang等的研究也证实了这一点，姜油酮可有效增强脂肪细胞的基础脂解和异丙肾上腺素诱导的脂解[3,30]。Vijay等[31]发现姜油酮对酒精诱导的肝毒性具有降血脂和抗凋亡的潜力。Hemalatha等[32]也发现姜油酮具有抗高脂血症、抗肥大和降低异丙肾上腺素诱发的心肌梗塞的药理特性。这些研究结果表明，姜油酮能有效增加去甲肾上腺素诱导的脂解作用和激素敏感性脂肪酶由胞浆向脂肪细胞脂滴的易位，通过增加去甲肾上腺素在脂肪细胞中诱导的脂解作用，有效地防止脂肪的存储，从而达到降脂的作用。这也为未来开发价廉、效著的减肥植物药提供了新思路。

6 姜油酮的止泻止吐作用

6.1 止泻作用研究

一些天然刺激性化合物(如辣椒素)可激活辣椒素受体1非选择性阳离子通道。姜油酮已被LIU等证实可引起辣椒素受体1的开放。CHEN等研究发现，姜油酮具有抑制大肠杆菌分泌的各种致病性肠毒素的能力。肠毒素在大鼠体内外均具有抑制结肠蠕动的作用，Iwami等研究发现，姜油酮是姜的刺激性类似物，通过直接作用于结肠平滑肌而对结肠的运动异常产生调节作用[3,33]。以上研究表明，姜油酮是姜的止泻活性的主要有效成分。此外，CHEN等认为姜油酮不仅负责生姜的止泻作用，还能改变细菌以及宿主细胞的新陈代谢[3]。

6.2 止吐作用研究

阻碍癌症患者化疗的主要副作用包括恶心和呕吐。尽管癌症患者利用化疗得到了有效治疗，但化疗结束后不久仍表现出呕吐和恶心等的副作用[34]。姜可以用来对抗化疗副作用，并起着良好的止吐效果。Ryan等[35]研究发现，姜可以作为补充剂在减少与癌症化疗相关的恶心方面起着重要作用。自古以来，姜就在世界范围内一直被用于治疗许多胃肠道疾病。Jin等[36]研究发现，姜油酮对中枢神经系统和周围神经系统的5-羟色胺受体具有拮抗作用，它是内脏传入神经元中5-羟色胺3受体的非竞争性拮抗剂，具有有效的解痉作用。因此，姜油酮是姜中用来对抗化疗副作用的主要有效成分，具有良好的止吐效果。

7 结语

随着生活方式的改变，人们对健康和营养的意识增强，再加上天然产物毒副作用少，使用天然产物治疗疾病的趋势正在增加。姜中的姜油酮能够清除体内的自由基并减少氧化应激，这种特性有助于对抗许多令人关注的疾病。此外，姜油酮还是一种免疫刺激剂，具有多种生物学功能，例如增加呼吸爆发、吞噬活性和对病原体的抗病性。姜油酮还可以用作出色的开胃剂，并有助于身体的生长和修复；可下调炎症介质，减少炎症和毒性，广泛用于治疗炎症导致的许多疾病。抗炎特性使姜油酮可以用作肝、肾以及耳等器官的保护剂。对于姜油酮在临床方面的应用还需要进一步研究。