基于数据挖掘中药灌肠治疗溃疡性结肠炎的用药规律分析

李敏 朱立 孙慧怡 刘大铭 王柏欣 唐燚

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种由遗传背景和环境因素相互作用而产生的结肠黏膜与黏膜下慢性非特异性炎症性肠病[1]，临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等症状，可见其他肠外表现[2]，涉及消化系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼、肺、心脏等。该病反复发作与缓解交替，病程长，迁延难愈，是消化系统常见的疑难疾病。目前西医治疗本病主要应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂三类药物[3]，采用不同的途径给药，活动期UC可较快地控制症状，获得临床缓解，但停药后极易复发，且长期用药副反应增多，对顽固性病例疗效并不理想[4]。在UC的治疗中，中医药的主要优势在于能长期维持缓解并降低复发率，毒副作用较小等，临床上易被患者接受[5-6]。

近年来期刊文献对UC的口服方和灌肠方研究较多，但因灌肠方剂处方灵活，其用药规律难以把握，给总结用药经验带来一定困难。本文对中药灌肠治疗UC相关文献进行研究，采集相关信息，基于数据挖掘分析中药灌肠处方，探索中药灌肠治疗UC的处方用药规律，提取用药关联规则、核心组合，并发掘新药物处方，为中药灌肠治疗UC寻找更佳的药物，以期更好地指导临床遣方用药，同时也为科学实验探索提供思路和方向。

1 资料与方法

1.1 文献来源与检索方法

文献来源于中国知网、万方、维普数据库、中国生物医学数据库四大数据库。通过在线数据库以“溃疡性结肠炎”and“中药灌肠”为主题词进行检索，检索时间为2010年1月1日至2021年8月1日。

1.2 纳入标准

(1)文献中明确诊断溃疡性结肠炎；(2)文献类型为临床研究，具有完整的数据，治疗方式以中药灌肠治疗为主，或联合中药制剂内服，若联合西药内服，中药灌肠治疗需为干预措施；(3)重复发表的论文或同一中药灌肠处方发表2篇或2篇以上者，仅选取时间在前者。

1.3 排除标准

(1)中药灌肠具体药物未写明；(2)非中医药研究、综述、系统评价、个案报道、动物实验、硕士论文、博士论文等；(3)文献研究合并针灸、耳穴压丸、穴位贴敷、心理治疗等疗法；(4)合并有其他疾病；(5)病例数不足20例；(6)无法获取全文；(7)文献来源复合影响因子(2020年)<0.4。

1.4 文献管理和数据采集

共检索到文献3368篇，运用Note Express软件进行管理，根据标题和作者去重后获得1432篇，阅读摘要后，下载全文阅读文献611篇，精读后纳入可提取数据的文献312篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

使用Excel 2013软件进行数据的分析和整理，收集纳入文献的标题、来源、类型、发表年份、纳入病例数、疾病分期、疾病分度、中医证候分型、中药灌肠治法、方药组成、灌肠频率、灌肠疗程、临床有效率，建立“中药灌肠治疗UC”数据库。

1.5 中药名称术语规范

参考新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》和《中华人民共和国药典》2015年版，对文献中涉及中药名称的别名、错别字、省略词进行统一规范，如红藤规范为大血藤，玄胡规范为延胡索，炙甘草、生甘草统称为甘草，川连、炒黄连统称为黄连，川军、生大黄、大黄炭统称为大黄。

1.6 统计学方法

采用Excel软件对数据库进行单味药物频次统计、药物组合频次统计、中药属性归类及频次统计，挖掘中药灌肠治疗UC的用药及配伍规律。使用IBM SPSS Modeler 18. 0软件对高频中药进行关联规则分析，挖掘中药之间的潜在关联。使用IBM SPSS Statistics 25.0软件对高频中药进行系统聚类分析，挖掘中药灌肠治疗UC新处方。

2 结果

2.1 处方纳入情况

通过筛选最终得到312篇文献，获取处方322首，所涉药物166味。总用药频次2526味次。

2.2 处方药味数分析

处方用药最多19味，最少2味，用药≤10味的处方占比82.0%。

2.3 药物频次统计

322首处方共使用166味药物，频次≥10%的药物共22味，排名前10位依次为白及、地榆、黄连、黄柏、白头翁、苦参、败酱草、三七、甘草、黄芩，见表1。

2.4 中药属性分析

前20位高频药物中，清热药9味，补虚药4味，止血药4味，收涩药1味，理气药1味，利水渗湿药1味，泻下药1味。见表1。

表1 UC中药灌肠治疗的高频药物

根据药物功效进行分类，清热药占40.34%(清热燥湿药占50.25%，清热解毒药占41.12%，清热凉血药占6.97%，清热泻火药占1.67%)，止血药占21.73%，补虚药占10.45%(补气药占74.24%，补血药占24.24%，补阳药占0.76%，补阴药占0.76%)，收涩药占6.33%，活血化瘀药占4.75%，解表药占3.33%，理气药占2.93%。见表2～4。

表2 UC灌肠治疗的中药功效归类

表3 UC灌肠治疗的清热药分类

表4 UC灌肠治疗的补虚药分类

2.5 药物组合频次及关联规则分析

对药物组合出现频次进行排序，排名前15位的药物组合，见表5。采用关联规则(Apriori)算法对灌肠中药进行关联分析，设置置信度>80%、支持度>10%，得到4组药物组合，见表6。

表5 UC中药灌肠治疗的高频药对

表6 UC灌肠药物关联规则分析

2.6 聚类分析

对前25味高频中药进行聚类分析，选择欧氏距离—最长距离法，结合中医理论获得4组聚类：(1)黄芩、黄连、白头翁、秦皮、薏苡仁、白术、甘草、白芍、木香、仙鹤草；(2)槐花、赤芍、丹参、大黄、黄芪；(3)败酱草、蒲公英、马齿苋；(4)黄柏、苦参、白及、地榆、三七、诃子、五倍子。见图2。

图2 UC灌肠药物聚类分析

2.7 不同病变部位灌肠方案

在312篇文献中，有8篇文献针对于左半结肠部位，12篇文献针对于直—乙结肠部位。病变部位在左半结肠的中药灌肠方中，清热药占39.34%，止血药占26.23%，活血药占6.56%，补虚药占8.20%，频次前10味药物依次为：白及、地榆、黄柏、黄连、木香、白芍、白头翁、败酱草、当归、苦参。病变部位在直—乙结肠的中药灌肠方中，清热药占41.18%，止血药占17.65%，补虚药占8.40%，频次前10味药物依次为：黄连、白及、黄柏、白头翁、地榆、黄芩、苦参、木香、赤芍、三七。

2.8 灌肠频率、疗程、临床治疗有效率

在312篇文献中，中药灌肠频率最高为每日灌肠2次，最低为隔日灌肠1次，每日灌肠2次占比8.0%，每日灌肠1次占比高达91.3%，隔日灌肠1次占比仅占0.6%。中药灌肠疗程最长6月，最短7天，去除未写明灌肠疗程的文献后，其中灌肠疗程≤1月居多，占比52.4%，1月<灌肠疗程≤2月占比31.8%，2月<灌肠疗程≤3月占比12.9%，灌肠疗程>3月占比仅2.8%，其中，47篇文献采取中药灌肠疗程间歇方案，灌肠5～9天休息1～3天，灌肠10～19天休息1～14天，灌肠20～30天休息2～7天。去除10篇无临床有效率指标的文献，结果显示，文献中临床有效率最高100%，最低68%，临床有效率≥90%占比高达82.34%。

3 讨论

根据UC的临床表现，可归属于中医学“痢疾”“肠澼”“休息痢”的范畴。中医学认为，UC多起于外感邪气、饮食不节、情志失调，本于脾胃，与肝肾关系密切，主要集中于脾肾本虚、邪滞肠道、气血不调、肠络受损、血败肉腐，本虚标实是其主要发病特点。现代医家们在长期的临床实践中，有了新的认识，如国医大师徐景藩教授认为，UC病机为脾虚为本，伤及肝肾，脾虚湿滞为其病理基础，病机关键在于湿热血瘀壅滞肠腑[7]；王新月教授将中医毒邪学说、络病学说与UC发病机制相结合，提出“毒损肠络”病机学说，将“毒”分为热毒、湿毒、瘀毒3个方面，认为湿热瘀毒积久损伤肠络是UC反复发作、缠绵难愈的病机关键[8]。近年来，研究中药复方及灌肠治疗UC的文献颇多，疗效确切[9]。中药灌肠可使药物直达病所，有效成分直接在肠道吸收，提高病变部位药物浓度， 并可保护肠道溃疡面， 改善局部血运，促进溃疡愈合，同时避免了肝脏的首过效应，防止或减少药物在肝脏被破坏及胃肠消化液、消化酶对药物的破坏，药物的利用度得到了充分发挥[10]。同时避免清热燥湿解毒药物苦寒败胃之弊，也减少了对肝肾的损伤。正如《医学源流论》所云：“合药性从皮肤入腠理，通经贯络，较之服药尤有力，此致妙之法也。”

3.1 高频药物及药对分析

研究结果显示，中药灌肠处方使用频率排前五的中药依次为白及、地榆、黄连、黄柏、白头翁。白及，性微寒，味苦、甘、涩，归肺、胃、肝经，功效为收敛止血，消肿生肌,现代药理学研究证实，白及有效成分白及多糖能提升血小板聚集率和调节纤溶系统而起到止血作用[11]。地榆，性微寒，味苦、酸、涩，归肝、大肠经，功效为凉血止血，解毒收敛，现代药理学研究证实其具有止血、止泻、抗菌、抗溃疡的作用，在一项关于溃疡性结肠炎动物实验研究中显示，地榆能有效改善UC大鼠肠道局部病变，调节细胞因子水平发挥免疫调节作用[12-13]。黄连，性寒味苦，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，功效为清热燥湿、泻火解毒；黄柏，性寒味苦，归肾、膀胱经，功效为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮；白头翁，性寒味苦，归胃、大肠经，功效为清热解毒，凉血止痢，这三味中药乃白头翁汤药物组成，均具有很强的抗病原微生物作用[14]。以上五种药物使用频率最高，表明中药灌肠治疗UC，首选收敛止血、凉血生肌、清热燥湿、解毒敛疮的药物，临床用药与UC湿、热、毒蕴结，气血壅滞的基本病机相符，也与UC患者肠镜下结肠黏膜水肿、糜烂、溃疡、出血等病变相贴合。

常用药对组合中，频数排名前10依次为：白及、地榆；白及、黄柏；白头翁、黄连；白及、黄连；黄柏、黄连；地榆、黄柏；白及、苦参；地榆、黄连；地榆、苦参；白头翁、黄柏。总体来说，常用药对以止血生肌—解毒敛疮、清热燥湿—解毒生肌、清热解毒—凉血燥湿等功效组合，这些药物多合而奏收敛止血、清热燥湿、解毒生肌之效。

从灌肠处方药物的用药频次、高频药对可以得出，中药灌肠治疗UC以清热燥湿、收敛止血、凉血解毒、生肌敛疮为主。由此可见，UC的发病以湿热之邪为主，正如《沈氏尊生书·痢疾源流》中云：“大抵痢之病根,皆由湿蒸热壅,以致气血凝滞,渐至肠胃之病，”UC发作期湿热邪实壅盛，缓解期湿热留恋难去，湿热蕴结肠道，气血壅滞，久而毒成，肠络受损，故局部中药灌肠应用清热燥湿、收敛止血、凉血解毒、生肌敛疮之品，直达病所。

3.2 中药属性分析

药物功效显示，清热药占40.34%，以清热解毒、清热燥湿药物为主，止血药占21.73%，补虚药占10.45%，以补气药为主，收涩药占6.33%，活血化瘀药占4.75%，解表药占3.33%，理气药占2.93%。这表明中药灌肠治疗UC多用清热、止血、补虚类药物，以清热泻火、燥湿解毒、补虚收涩，理气活血为治则，这也合乎UC正气亏虚，湿、热、毒蕴结，气血壅滞的基本病机。灌肠处方中补虚药应用排名第三，以补气药为主，如黄芪、党参、白术等，均能益气健脾，正如张景岳云：“凡里急后重者……其病本则不在广肠，而在脾肾”，《医宗必读·痢疾》云：“痢之为证，多本脾肾，脾司仓廪……肾主蛰藏……而藏皆根本之地”，提示UC发病之本在脾，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾主运化，消化水谷，胃主受纳腐熟水谷，由于饮食所伤，脾失健运，或因禀赋素虚，或因久病耗伤，或因劳倦过度皆可损伤脾气，脾气虚弱则运化无权，饮食物的消化吸收功能障碍，升清降浊失常，导致湿浊内生，或从寒化，或从热化，寒湿或湿热阻滞肠道，气血相搏，脂膜血络受损，便下脓血，发为本病。有研究显示，黄芪多糖能调节B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein)表达改善肠道屏障功能，显著减轻UC大鼠的炎性反应达到治疗效果[15]，黄芪甲苷Ⅳ可通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)信号通路活化，减少肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor -α)释放，缓解大鼠肠黏膜损伤[16]，参苓白术散能调节结肠组织Th1/Th2(辅助型T细胞1，T helper 1 cell/辅助型T细胞2，T helper 2 cell)细胞因子平衡分泌，改善黏膜微循环[17]。故中药灌肠治疗UC应重视益气健脾，祛邪当扶正，扶正邪自消。

3.3 药物关联规则及聚类分析

根据药物关联规则分析，得出4种常用药物组合：白及、诃子；黄连、秦皮—白头翁；白及、三七—黄柏；白及、三七—地榆。以上可知，“黄连—秦皮—白头翁”清热燥湿解毒药物，与“白及—三七—地榆”等收敛止血药物强关联。

通过对单味药频次统计中频次前25位的中药进行聚类分析，得出4个新处方：(1)黄芩、黄连、白头翁、秦皮、薏苡仁、白术、甘草、白芍、木香、仙鹤草；(2)槐花、赤芍、丹参、大黄、黄芪；(3)败酱草、蒲公英、马齿苋；(4)黄柏、苦参、白及、地榆、三七、诃子、五倍子。第1个处方以清热燥湿、解毒收敛、健脾渗湿、理气和营为主；第2个处方以活血止血、凉血止血、健脾益气为主，以上4个新组合具有应用价值，可在临床进一步验证，为临床提供新思路。

3.4 灌肠方案、频率、疗程、临床疗效分析

总结不同部位灌肠方案区别，对灌肠方剂药物进行统计，发现左半结肠、直—乙结肠灌肠方均以清热药、止血药、补虚药为主，频次靠前药物均有白及、地榆、黄柏、黄连、木香、白头翁、苦参。这表明在临床实践中，对于不同病变部位中药灌肠药物使用并无较大差别，或仍以中医辨证、联合肠镜下表现来选用药物，正如田德禄教授提出“内镜是中医望诊的延伸”，治疗UC可在中医整体观的基础上，引入微观辨证，结合镜下病理形态选用药物，如镜下所示之糜烂、溃疡者，为脂络受伤，腐败所致，以三七、蒲黄等活血之品改善组织充血、瘀血程度，或以白及粉、血竭粉、儿茶等收敛愈疡，促进组织修复和黏膜愈合[18]。

在312篇中药灌肠治疗UC的临床研究中，灌肠频率仍以灌肠每日1次为主，灌肠疗程以≤1月为主。其中，部分研究采取灌肠间歇治疗方案，具体灌肠间歇天数视患者病情、灌肠疗程而定。中药灌肠治疗、或联合中药制剂口服，或联合西药口服，临床有效率≥90%占比82.33%，疗效确定。以上可为临床医生带来参考价值，具体灌肠实施方案仍以临床患者病情而定。

4 小结

在全球大数据时代背景下，中医药临床的数据挖掘工作逐步开展，为完善中医药临床疗效评价方法提供了数据支持。本研究整理“中药灌肠治疗UC”数据库，通过统计学方法，尝试为中药灌肠治疗UC寻找更佳药物，应用Apriori算法探寻灌肠处方配伍规律、发现核心药对，采用聚类分析方法挖掘潜在处方，为中医临床用药提供参考，为科学实验提供新思路、新方向。本研究尚存在局限性，仅通过文献研究回顾近10年来中药灌肠治疗的用药规律，数量小可能影响文献研究结果，挖掘得到的核心组合及新处方的临床价值，仍需经过进一步的临床研究进行评判。