梅尼埃病的发病机制及临床诊治研究进展*

戴硕 何晓 唐旭霞

1 浙江中医药大学第一临床医学院(杭州 310053)； 2 浙江中医药大学附属第一医院

梅尼埃病(Meniere’s disease,MD)作为耳鼻咽喉科常见的耳源性眩晕疾病，发病率约为5～20/1 000 000，最新研究报告男女患病的比例为1∶1.89，发病的高峰期为20～60岁[1]。具体发病机制尚未明晰。近年来随着内耳MRI内淋巴积水显影的广泛应用，血迷路屏障损害与膜迷路积水的相关性研究不断深入，提升了对MD的发病机制的理解，同时MD诊断和治疗水平也有明显提高。本文结合2020版梅尼埃病临床实践指南[1],从梅尼埃病的病因、病理机制、临床表现、治疗等方面对MD进行综述。

1 梅尼埃病的病因及病理机制

1938年Hallpike和Cairns根据其病理解剖首次报告MD特征性病理学改变为膜迷路积水，钆增强内耳MRI的临床运用为这一学说提供了有力的客观依据。邹静等(2005)首次将15倍临床剂量钆造影剂静脉注射到模型动物，观察到内淋巴积水的特征核磁共振成像表现，并经随后的内耳解剖和组织学研究证实，提供了MD的影像学诊断。另有研究表明MD临床诊断患者经内耳钆造影显示97%患者有内淋巴积水，且证实MD内耳积水呈现耳蜗顶回至底回的发展趋势，随后累及前庭，而前庭积水是MD眩晕发作的前提[2]。有研究者认为，内耳积水可能是内耳电生理环境受过度影响而改变导致分泌物流出受阻，进一步影响前庭和耳蜗的毛细胞信号传导。最近内耳钆造影也显示MD患者内耳血迷路屏障受损，表现为耳蜗底回外淋巴液相对于对侧正常耳呈高信号[3]。与血脑屏障类似，血迷路屏障允许低分子物质如牛磺酸、类固醇和钆造影剂等的渗透，一旦受损使内淋巴产生增加，导致内淋巴积水。内淋巴积水同时伴底回外淋巴液高信号患者在临床诊断为MD的几率明显增高，同时血迷路屏障受损与内淋巴积水程度呈正相关，而内淋巴积水的程度与病程、听力损失程度和跌倒发作的发生率也呈正相关。 因此认为内耳血迷路屏障功能障碍是内耳积水的可能原因，丰富了MD发病机制学说[4,5]。近年来对MD发病原因与病理生理学机制的研究不断深入，对造成内淋巴积水的原因提出了不同学说, 如内淋巴吸收障碍与机械阻塞学说、变态反应与免疫性损害学说、自主神经功能紊乱及内耳微循环障碍学说、膜迷路破裂学说, 以及钙离子超载学说等。

1.1梅尼埃病的病因 MD确切病因尚不明了，该病的发生包括自身免疫、病毒感染、外伤、血管缺血以及遗传基因异常等多个因素。

1.1.1自身免疫反应 当抗原抗体复合物附着在内淋巴囊上会诱发内耳产生免疫应答，可能是自身免疫损害引发内淋巴囊吸收功能障碍致膜迷路积水[6]。研究证实将II型胶原、血蓝蛋白等膜迷路提取液作为抗原，可诱发30%的动物模型膜迷路积水。其次，内淋巴囊有孔血管中的循环免疫复合物可导致炎症反应，诱发组织损伤酶的释放，该免疫复合物附集于内耳血管内，增加血管的通透性导致血-迷路屏障受损，既破坏毛细血管外空间的正常离子浓度和液体平衡，又会导致自身抗体进入内耳，进一步加重了内耳的免疫应答反应。近年来,越来越多的研究证实MD与I型过敏反应存在密切相关性[7]，部分食物或吸入性过敏源致病的MD患者在进行脱敏疗法后眩晕也得到了良好控制[8]。Di Berardino等[9]对58例MD患者进行溶醇蛋白皮肤点刺试验，其中33例(56.9%)患者结果呈阳性，而在健康对照组和花粉性鼻结膜炎组中均呈阴性。他们的另一项研究证实，在对某些谷物蛋白或牛奶过敏的MD患者进行饮食限制脱敏治疗后，患者MD症状得到有效控制，一段时间后当患者恢复饮食再次接触该蛋白后随即MD再次发作[10,11]。

1.1.2自主神经功能紊乱 自主神经功能紊乱会引起交感神经应激性增高，抑制副交感神经降低其兴奋性，诱发小血管痉挛及血管渗透压增强引起内耳淋巴囊的微循环障碍，造成膜迷路积水，从而引发眩晕、听力下降等MD典型临床表现。据临床观察，多数MD患者发病前有情绪异常、精神焦虑、过度劳累史[12]。国内外学者提出情绪障碍也可导致MD发作，相关神经解剖学研究也发现，前庭神经核与情绪相关的蓝斑核、杏仁核、中缝背核、大脑边缘系统以及调控应激反应的下丘脑室旁核等存在解剖功能联系。同时前庭神经核团与海马、大脑额叶、齿状回等也有联系，此为前庭性眩晕与精神心理的解剖生理联系[13]。人长期处于焦虑、烦躁、抑郁等不良情绪中，会产生一系列应激反应，交感-肾上腺髓质轴激活，释放大量儿茶酚胺，血液中肾上腺素和去甲肾上腺素浓度增高，引起内耳微血管收缩，局部微循环障碍导致膜迷路积水进而导致MD。

1.1.3炎症因素 某些特异性炎性疾病如中耳炎、耳硬化症、疱疹病毒、梅毒感染等患者中检查出膜迷路积水。颞骨病理研究显示在有过内耳淋巴囊手术史的MD患者标本中，约78%的标本中提取出巨细胞病毒，该病毒可诱发一系列炎性、微血管免疫反应造成内淋巴管、血管纹及内耳暗细胞等功能受损[14]。伴随机体炎症细胞因子释放，使毛细血管内皮细胞的活性增加，进而毛细血管的通透性增加[15]。部分青少年时期患过中耳炎症等疾病的患者中，其内淋巴囊及内淋巴管的发育都受此影响，最终出现波动性感音神经性听力损失，证实听力损失由内淋巴积水引发。

1.1.4遗传因素 随着遗传学和基因研究不断深入，多个候选基因与MD的发生相关性被证实，但其精准的基因致病位点仍未明确，通过大量的样本及基因位点连锁分析得出免疫相关基因、离子和水通道基因、家族性基因等与MD发生密切相关：①Javor等[16]研究证实，目前已知基因中多态性最复杂的基因复合体人类组织相容性白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),其主要参与人体自我识别、免疫应答，与异种抗原结合发挥免疫排斥等。Dabiri等[17]研究证实免疫因素与MD的发生密切相关，而多态性HLA在 MD相关免疫基因中高度表达。②钾离子电压门控通道KCNE 家族(potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE)主要负责调控离子的跨膜转运及水的运输。其中KCNE1与KCNE3基因分别在前庭暗细胞顶膜及远端内淋巴囊中高度表达，参与调控内耳中离子转运及水的代谢，进而推测 KCNE与MD有关。③水通道蛋白AQPs基因处于常染色体7p14，是一种参与调控水的跨膜运输并在内淋巴囊表达的跨膜蛋白，与内淋巴液的形成密切相关[18]。有研究证实AQPs在内耳的表达多集中在与内淋巴关系密切的内淋巴管、内淋巴囊、血管纹等部位, 表明AQPs对调节内耳液体、维持正常听觉、平衡功能起着至关重要的作用，进而推断内淋巴积水可由内耳中AQP基因突变引发[19]。MD作为复杂的多因素疾病,其基因相关性已得到众多学者的认可，国内外学者提出MD是由多个基因参与且与环境密切相关的多因素疾病，而其具体的致病基因仍需进一步探明[20]。

1.2梅尼埃病的病理机制

1.2.1内淋巴生成过多和吸收障碍 内耳病理研究显示MD发病初期耳蜗顶回内淋巴积水，表现为低频听力下降。随着病情进展，病变由耳蜗中回、底回逐步累及球囊，患者相应出现中高频听力下降。前庭积水是MD发生眩晕的基础。有研究报道，因毛细胞代谢率较高且与供血情况密切相关，一旦内耳供血不足导致缺氧及代谢率降低，造成内淋巴钠离子潴留，引起内淋巴渗透压增高，导致水从外淋巴间隙渗入内淋巴造成膜迷路积水。也有研究认为内淋巴囊的变性和发育不良是导致内耳积水的原因[21]，Merchant等通过颞骨研究发现28例MD患者均存在内淋巴积水现象，但是随后组织病理学检查发现79例出现内淋巴积水的患者中仅51例具有MD临床表现。内淋巴积水是多种病因导致的内耳病变的最终病理状态，是MD患者出现耳蜗前庭症状的基本要素，而大部分为无症状积水人群[22]。内淋巴积水也是许多疾病内耳损伤后的共同病理改变, 如突发性低频感音神经性听力损失、耳硬化症、前庭性偏头痛、大前庭水管综合征和听神经瘤等患者均可以出现内淋巴积水的病理改变，因此认为内淋巴积水与MD并非绝对的因果关系。

1.2.2膜迷路破裂 1959年Lawrence就提出MD的典型症状眩晕和听力下降是因为前庭膜破裂所导致的。有组织病理学研究表明，MD患者膜迷路的球囊、椭圆囊和Reissner膜有毫米大小的破裂，由于膜迷路与内外淋巴之间存在离子弥散屏障，正常情况下两者处于动态平衡互不影响。当膜迷路破裂时，导致内外淋巴液混合从而对内耳毛细胞产生毒性，同时抑制神经兴奋性引起眩晕发作，甚至进一步损害外淋巴中的细胞和神经纤维，导致MD患者听力下降。然而，日本学者对MD患者在眩晕前后行内耳钆造影，依据Lawrence的前庭膜破裂学说，眩晕发作后的内耳钆造影应表现为内耳积水减轻或消失。但结果是内淋巴积水在眩晕发作前后并没有改变，因此目前研究并不支持膜迷路破裂学说[23]。近年来排水理论得到重视，认为MD患者椭圆囊球囊管由于病变而被阻塞，当压力升高到足以冲开阻塞物，椭圆囊球囊管在压力作用下开放，刺激前庭毛细胞导致眩晕发作。

2 梅尼埃病的治疗

MD治疗目的是预防或减少眩晕的严重程度和发作频率，最大限度地提高患者的生活质量。Green等通过临床研究发现，大部分患者在2～8年内会自发缓解，临床中对MD的处理不应过于激进，尤其是破坏性手术治疗应谨慎使用。MD的治疗原则应采取阶梯治疗方案，急性发作期的治疗原则为对症治疗，控制眩晕为主；间歇期的治疗原则为预防和减少眩晕的发作频率，减轻和预防听力损失、耳鸣或耳闷胀感，提高患者的生活质量。

2.1改变生活方式 MD急性发作期的治疗首选改变患者既往饮食结构即要求患者低盐饮食，忌烟、酒、茶和咖啡，提高睡眠质量。国外研究发现饮食结构调整，限制钠和咖啡因能缓解MD患者的眩晕。低钠饮食能升高血浆醛固酮浓度，调节内耳微循环及离子通道，促进内淋巴囊对内淋巴液的吸收，从而改善膜迷路积水。健康的生活方式能使50%的MD患者眩晕得到有效控制[24](2020版指南将此治疗推荐等级为：推荐)[1]。

2.2药物治疗 急性发作期的MD患者可短期使用前庭抑制剂控制其眩晕、恶心、呕吐等症状。然而长期使用前庭抑制剂会抑制中枢对前庭功能的代偿，可造成慢性失衡症状长期存在，因此在症状有效控制后即停用前庭抑制剂。2020版指南也将前庭抑制剂作为推荐用以控制严重的眩晕急性发作(C级证据，证据置信度：中)[1]。在缓解期可考虑使用利尿剂和倍他司汀等药物，但2016年的一项双盲随机对照研究认为倍他司汀高剂量、低剂量及安慰剂的长期服用对梅尼埃病的眩晕控制无差异[25]。2020版指南仅将利尿剂和倍他司汀作为可选药物，用于减轻症状或预防MD的发作(2020版指南推荐等级为：可选用)[1]。

2.3鼓室内给药治疗 庆大霉素作为一种具有耳毒性的氨基糖苷类药物，其对前庭的毒性更强烈，故在治疗MD患者时可有效控制眩晕又最大限度保存患者听力。国内学者通过研究庆大霉素鼓室内注射后在内耳毛细胞中的分布，证实了此给药途径的有效性和安全性[26]。肖汉琼等也证实，小剂量庆大霉素鼓室内注射对难治性MD患者听力无明显影响且眩晕控制安全有效[27]。2020版指南也推荐临床医生行庆大霉素鼓室内注射治疗难治性MD患者(2020版指南推荐等级为：推荐)[1]。

地塞米松可通过抗炎作用以及对耳蜗内环境稳态作用来稳定血管内皮并改善耳蜗血流量从而缓解患者耳部症状。有报道地塞米松在内耳的作用时间极短，甚至无法吸收作用于耳蜗顶回，而庆大霉素鼓室内注射后可在前庭中维持更高的药物浓度，进而有效作用于前庭毛细胞，改善患者的眩晕发作。Naple比较鼓室内注射庆大霉素和地塞米松对MD眩晕的控制，结果发现，注射庆大霉素对MD眩晕的控制率为90%，眩晕复发一般在注射后的27个月，注射地塞米松后对MD眩晕的控制率为62%，其眩晕的复发一般在注射后的第5个月[28]。以上研究表明庆大霉素对MD的眩晕控制更安全有效[29]。2020版指南提出临床医生可选择性行鼓室内注射地塞米松以改善MD患者的眩晕(2020版指南推荐等级为：可选用)[1]。

2.4MD的中医治疗 临床证实针灸能有效控制MD患者急性发作期与慢性缓解期的临床症状。2020版指南首次将中医针刺治疗作为推荐治疗方案[1]。除了中药内服，还可联合针灸、艾灸治疗、穴位注射等，这些方法通过不同作用机制改善MD患者眩晕、耳鸣、耳聋等症状[30]。有人用针灸治疗MD效果显著[31]。针灸以多种治疗方式对患者实施个体化辨证治疗，显著提升了MD的临床疗效。

2.5外科治疗 通过以上方法治疗，仍有5%～10%的MD患者眩晕的治疗效果不佳，可考虑手术治疗。内淋巴囊减压术、半规管填塞、迷路切除术和前庭神经切断术是常规手术方案。内淋巴囊减压术作为临床常用的治疗眩晕的外科手段之一，但因其不确定性以及Cochrane系统评价结果显示内淋巴囊手术对MD无明显疗效[32,33]，2020版指南提出对经保守治疗无效且患耳无实用听力的MD患者推荐迷路切除手术(2020版指南推荐等级为：推荐)[1]。

2.6前庭康复治疗 MD的慢性失衡症(包括MD发作间歇期和化学或手术迷路切除后的平衡障碍)应选择前庭康复(vestibular rehabilitation，VR)治疗。有研究表明VR[34]可有效缓解MD患者的慢性失衡症，改善其主观性头晕、姿势不稳和动态听力下降等临床表现，2020版指南推荐为患有慢性失衡症的MD患者提供VR或物理治疗(2020版指南推荐等级为：推荐)。但Cochrane系统评价中并没有关于VR治疗急性眩晕的研究，故无证据支持VR可以治疗MD的急性眩晕发作。2020版指南不推荐为急性眩晕发作的MD患者提供VR或物理治疗[1]。

2.7助听设备的辅助治疗 大多数MD患者病情反复发作后最终累及中高频听力，发展为平坦型的重度聋,而感音神经性听力损失是诊断MD的重要标准之一。2020版指南推荐根据MD患者的听力损失情况予助听器或人工耳蜗植入(推荐等级为：推荐)[1]。人工耳蜗植入后部分MD患者耳鸣症状会减轻。

3 结语

近年来MD的发病趋势日益年轻化，发病率也逐年增加，越来越多的证据表明MD患者生活和工作压力增加以及情绪障碍[35]与眩晕的发生呈正相关，探索前庭神经核与情绪相关核团之间的神经环路联系将为今后治疗MD提供新的研究方向。同时应进一步探究MD患者血迷路屏障受损的病因及生物学基础，从而为MD 患者提供更为科学精准的个体化治疗方案。