儿童异基因造血干细胞移植后出血性膀胱炎早期症状与外科治疗的分析

刘鹏涛，张志远，柏凯平，邢晓宇，邹翔宇，孙 杰

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心泌尿外科，上海 200127

出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）是膀胱黏膜的无菌性出血性炎症，是异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后的常见并发症。其临床表现从单纯的下尿路刺激症状到伴有血凝块形成和尿路梗阻的肉眼血尿，严重者甚至出现出血性休克及肾衰竭，从而延长患者住院时间甚至危及生命［1-3］。因此早期识别与积极干预，防止出血症状加重及血凝块形成在HC 患者中显得尤为重要。既往文献对HC 患儿的血尿症状研究较多，而对HC 病程早期的临床症状特点探讨较少。本研究分析HSCT 后HC 患儿早期临床症状特点，探讨其与疾病进展之间的关系，并针对目前外科治疗方式及时机提出可能的改进方法。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

应用上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心集成化信息系统选择2013 年6 月至2020 年12 月接受HSCT治疗后出现HC的患儿。入选标准：18岁以下，患有血液病入院行HSCT 治疗，治疗期间出现下尿路刺激症状（尿频、尿急、尿痛等症状）或血尿的患者。排除标准：阴道出血；全身出血体质；泌尿系统肿瘤；病程中有明确尿路感染病史；既往诊断泌尿系统畸形患者。所有患者的临床特征资料，例如人口统计学数据、既往病史、尿路症状评估及治疗结局等，由经过训练的临床研究人员收集。

1.2 治疗方法

1.2.1 内科治疗 每位移植患儿均行美司钠、水化、碱化及利尿等预防性治疗。当出现血尿或下尿路症状时，予以患儿水化、碱化、利尿、抗感染、解痉、止痛等治疗；当以上治疗无效，伴有尿潴留、尿量减少，查体提示膀胱明显胀大，B 超提示尿路梗阻时，予以临时导尿治疗。

1.2.2 外科治疗 对一些难治性的HC 考虑外科治疗，包括留置导尿、膀胱灌注、膀胱镜电凝止血、开放膀胱造瘘等。

膀胱镜电凝止血：麻醉满意后截石位，根据患儿的年龄及尿道的实际情况选择合适的膀胱镜，探查膀胱内出血及双侧输尿管开口情况；对于较小的血凝块不予处理，排出困难的血凝块予取石网篮取出；后对膀胱黏膜出血点进行电凝止血直至视野下没有活动出血。术后留置导尿管，继续术前水化、碱化治疗，观察导尿情况。

对于膀胱镜进入困难、血块较大致膀胱镜操作困难者行开放膀胱造瘘手术。耻骨上横切口暴露膀胱前壁，切开膀胱前壁，直视下清除膀胱血块，经切口留置膀胱造瘘管后关闭切口。术后留置导尿管，膀胱造瘘管外接生理盐水持续滴入行膀胱灌注，关注膀胱灌注量及导尿管引流量平衡，根据导尿管引流液颜色停止膀胱灌注直至拔除；病程中注意造瘘口分泌物，警惕局部感染。

1.3 分度及疗效评价

依据Droller标准［4］，将HC分为Ⅰ～Ⅳ度：Ⅰ度，镜下血尿；Ⅱ度，肉眼血尿；Ⅲ度，肉眼血尿伴血凝块；Ⅳ度，肉眼血尿伴血凝块，同时伴有肾功能受损。其中，Ⅲ～Ⅳ度HC 称为重度HC。根据患儿尿路症状缓解情况将治疗效果分为4 种：①完全缓解（complete relieve，CR）。肉眼血尿及尿路刺激症状消失且长期随访无复发。②部分缓解（partially relieve，PR）。肉眼血尿症状减轻明显减少，无需输血治疗或无症状持续性镜下血尿，尿路刺激症状减轻。③无效（non-relieve，NR）。尿路刺激症状或血尿症状未见减少或无改善。④复发。血尿及尿路刺激症状消失1周后再次出现［5］。

1.4 临床资料收集

病程中记录患儿是否存在病毒感染及移植物抗宿主反应（graft-versus-host disease，GVHD）、HSCT后尿路首发症状及其出现的时间、血尿症状出现时间、进展至重度HC 的时间、病程持续时间、治疗方法及治疗效果等。

1.5 统计学方法

使用SPSS 26.0 软件进行数据分析。对每位患儿尿路首发症状及病程中的各种尿路症状出现的时间、治疗方案、治疗时间及治疗效果进行描述性分析。不符合正态分布的定量资料用M（Q1，Q3）表示。

2 结果

2.1 患儿一般资料

从2013 年6 月 至2020 年12 月，符合纳入标准且病历资料完整的HSCT 后HC 患儿共77 例，其中男性49 例（63.6%），女性28 例（36.4%）。中位年龄为7（5，11）岁，患儿年龄分布见图1。所有患儿均存在呕吐、皮疹等GVHD 症状。65 例（84.4%）患儿病程中存在病毒感染，主要为BK 多瘤病毒（BK polyomavirus，BKV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）以及EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV），经过抗病毒治疗后均转阴。HSCT 后发生HC 的中位时间为31（21，34）d，其中Ⅰ度HC 5 例（6.5%），Ⅱ度HC 27例（35.1%），Ⅲ度HC 38例（49.3%），Ⅳ度HC 7例（9.1%）。所有患儿病程中，尿常规及尿液培养提示无细菌感染。

图1 HC患儿年龄分布图Fig 1 Histogram of age distribution of HC children

2.2 患儿早期临床症状

以尿频、尿急、尿痛等尿路刺激为首发症状的HC 患 儿有45 例（58.4%），其 中，Ⅰ度HC 3 例（6.7%），Ⅱ度HC 16 例（35.5%），Ⅲ度HC 23 例（51.1%），Ⅳ度HC 3 例（6.7%）。此外，在77 例患儿中，Ⅲ～Ⅳ度HC 患儿共45 例，其中以尿路刺激症状为首发症状的患儿共26例（57.8%）。

以尿路刺激症状为首发症状的患儿HSCT 后发生HC 的中位时间为28（21，31）d，早于以血尿为尿路首发症状的患儿［31（24，39）d］（表1）。患儿尿路刺激症状出现当日查尿常规均提示尿红细胞及白细胞阴性，排除当日合并出现血尿症状。但这些患儿经简单水化、碱化后，其尿路刺激症状最终均进展为不同程度的血尿，中位进展时间为2（1，5）d。除4 例患儿直接进展为Ⅲ度，1 例患儿直接进展为Ⅳ度外，21 例患儿经过积极内科治疗后仍进展为Ⅲ～Ⅳ度HC，中位进展时间为8（2，19）d。此外，以尿路刺激症状为尿路首发症状的患儿病程相较于血尿症状同级别患儿病程均更短（表1）。

表1 HSCT后HC患儿症状及进展情况Tab 1 Symptoms and progression of HC children after HSCT

2.3 患儿手术资料

手术治疗患儿共3 例（表2）。1 例Ⅲ度HC 患儿病程中因血尿伴有尿液中有大片黏膜样物而行膀胱镜电凝止血治疗，术后未行膀胱灌注，治疗5 d 后患儿病情完全缓解；1 例Ⅳ度HC 患儿因持续血尿，保守治疗2 个月未见改善，B 超提示膀胱内巨大血块而行手术治疗，术中膀胱镜止血困难而行开放膀胱造瘘术+膀胱灌注，术后30 d 复查B 超提示血块消失，但仍有肉眼血尿；1例Ⅳ度HC患儿因持续血尿1个月保守治疗无效，尿少，B 超提示双侧肾盂分离而行膀胱镜电凝止血+膀胱灌注，术后患儿血尿、少尿症状未见改善，最终因多脏器功能衰竭死亡。余74 例患儿经积极保守治疗后CR 52 例（70.3%），PR 22 例（29.7%）。CR患者HC病程中位持续时间66 d。

表2 3例HC患儿手术干预情况Tab 2 Surgical intervention in 3 children with HC

3 讨论

HC 是HSCT 后的常见并发症，儿童中的发病率大于25%，常见病因有预处理中放射治疗和化学治疗（放化疗）药物使用、病毒感染及GVHD［6］。本研究中所有HC 患儿均存在不同程度的GVHD 症状，84.4%的患儿存在病毒感染，与上述文献报道结果相似。HSCT 后HC 的常规治疗主要包括预处理过程中预防性使用美司钠，病程中水化尿液、碱化尿液、利尿、解痉、止血、镇痛等治疗；患儿出血量大时予以血制品输注纠正血象异常；存在BKV、CMV 或EBV等病毒感染的予以更昔洛韦、西多福韦等抗感染治疗，适当使用丙种球蛋白以增强患儿免疫力［7］。当以上治疗仍无效时，考虑外科干预，留置导尿管行膀胱灌注。既往有膀胱灌注硫酸软骨素、透明质酸钠、前列腺素及明矾等药物治疗有效的报道［8］。对重度HC 患儿，上述治疗无效时考虑予以手术治疗。本中心采取的手术方式主要为膀胱镜电凝止血及开放膀胱造瘘。既往文献［9］也有报道选择性动脉栓塞，对于血块较大、膀胱填塞等可采用经皮肾造口、膀胱切除尿流改道等方法。

目前HC 的发病机制并不明确。LEUNG 等［10］认为病毒引起的HC 的发病机制为：预处理阶段放化疗等原因导致尿路上皮损伤，尿路上皮再生同时病毒复制致上皮细胞病变，最终患者造血重建，淋巴细胞的抗病毒免疫恢复致尿路上皮损伤，从而产生血尿、尿频、尿急、尿痛等HC 的典型临床症状。但既往关于HC 症状及治疗研究更加关注患儿的血尿症状，而对HC 早期的尿路刺激症状关注较少。因此本研究以尿路刺激症状为主要关注点，分析HC 患儿早期临床症状特点，研究尿路刺激症状与疾病进展的关系。

在本次回顾性统计中，我们着重关注患儿的尿路刺激症状，尤其是以尿路刺激症状为尿路首发症状的患儿。77 例HC 患儿中有45 例（58.4%）是以尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征为首发症状的，可能的原因为：在病程早期，尿路上皮损伤破坏上皮细胞通透性屏障或侵犯固有层内神经元会产生尿路刺激症状，而此时可无血管损伤或固有层内微小血管的出血在尿液的稀释下不易被观察到。病程早期家长无法准确识别膀胱少量出血导致的血尿，而排尿频率改变、排尿不适感等更易发觉。尿路刺激症状患儿经过水化、碱化、镇痛等常规治疗后都会进展为不同程度的血尿，提示内科常规治疗在此时期效果并不显著。此外，对于重度HC 患儿而言，超过半数（57.8%）的患儿也是从尿路刺激症状开始进展的。因此我们有理由认为，HC 患儿的早期尿路刺激症状应引起临床医师的重视，同时，针对此类的患儿，应给予更积极的治疗来避免其进展为血尿。

目前早期的HC治疗大部分针对患儿的血尿症状，对于尿路刺激症状仅有抗感染及镇痛治疗，但并不解决患儿的膀胱功能障碍问题以及病变进展问题。有文献［11］指出，当出现血尿症状而行留置导尿膀胱灌注时，中位放置时间为12 d。血尿症状持续不缓解或进展至重度HC 是手术治疗的指征。手术治疗旨在清除膀胱内血凝块，解除尿路梗阻；同时电凝止血小血管，减少膀胱黏膜进行性出血。但当血液在膀胱内凝固形成尿路血凝块引起梗阻时，此时的外科治疗，清除血凝块将是一大挑战。本研究中1 例患儿因尿中少量血凝块行膀胱镜电凝止血后，术后血尿症状明显改善，效果显著；而1 例患儿因血尿内科治疗无效后行膀胱镜下止血治疗，此时膀胱镜下血块占据视野，操作困难而转行开放手术，创伤大，恢复慢，病程长。提示外科干预的时机会影响病程的持续时间及治疗效果。

如今膀胱镜技术以及动脉栓塞技术的发展，使得泌尿外科医师可以更早期地干预。有文献［9，12］指出对于Ⅱ～Ⅲ度的患儿行动脉栓塞效果良好，但由于内科治疗时间较长，手术干预时往往病程已至后期。虽然有文献［13］指出HC 患儿膀胱内出血点主要分布于后壁及两侧壁，但本院既往手术经验提示病程后期膀胱内为弥漫性出血，膀胱镜手术视野局限，止血效果欠佳。因此，我们认为在HC 病程中，外科干预不应只是在病程后期依靠手术止血，而应该在病程早期即采取更积极的干预措施来避免病情进展至重度HC。

本研究认为HC 患儿早期出现尿路刺激症状后应予以积极治疗，而非简单的水化、碱化、镇痛等。目前有文献［14］指出血尿伴有血凝块是放置导尿管的指征。但本研究发现以尿路刺激症状为尿路首发症状的患儿给予内科常规治疗后仍较快进展为血尿症状，中位进展时间为2（1，5）d。因此，或许可以早期留置导尿管行膀胱灌注治疗。其优点在于：早期留置尿管后可以缓解患儿排尿不适症状，减轻患儿排尿痛苦；通畅引流避免早期少量出血及坏死脱落黏膜的滞留；通过不同药物的灌注，能有效促进膀胱黏膜的修复与再生，避免严重出血发生。目前已有膀胱灌注硫酸软骨素、透明质酸钠、前列腺素等药物可缓解膀胱炎症状，促进膀胱黏膜再生的报道［15-17］。此外，早期留置导尿管有助于早期发现细小黏膜脱落或血凝块，尽早明确病情进展。对于短期内持续引流血尿而药物治疗无效的患儿可早期开展微创性手术止血，这样也可以避免病程后期微创手术中难以清除较大血凝块的难题。可能存在的缺点在于导尿管的置入增加了尿路感染的风险。但早期留置导尿管行膀胱灌注的同时也可以通畅引流，有效缩短病程；同时本研究指出排尿刺激症状会较快进展为血尿，相较于出血难控时的导尿管留置时间，早期留置导尿管行膀胱灌注或许会达到“时间提前、时长不变甚至缩短”的效果，缩短导尿管置入时间，减少感染风险，并且避免了严重出血造成贫血及凝血异常。

作为一项回顾性研究，本研究也存在诸多不足。尿路刺激是以主观症状定义的，对于无主观表达能力或表达不清楚的患儿，只能询问家属日常排尿相关症状，如排尿时哭闹、排尿后缓解，排尿次数较日常增多等描述。且仅对所有患儿早期尿路刺激症状进行定性分析，未对患儿及家属的主观表达能力予以考量。但本研究数据仍具有一定的临床参考价值。对于以尿路刺激症状为尿路首发症状的患儿，若能早期识别，行膀胱灌注等积极治疗或许可以避免这类患儿疾病进展，缩短住院时间。下一步拟制定针对HSCT 患儿的尿路刺激症状的量化工具，对患儿的排尿情况予以定量分析；进一步收集移植后出现尿路刺激症状患儿的疾病进展情况，同时开展针对以尿路刺激症状为首发症状的HC患儿的早期积极干预。

综上所述，超过半数的HSCT 后HC 患儿是以尿路刺激症状为尿路首发症状的，其最终均进展为不同程度的血尿，因此早期排尿刺激症状需引起临床医师的注意并进行早期干预。但是，常规的水化、碱化、镇痛治疗无法避免该类患儿出现血尿及尿路梗阻等症状。因此，针对该类患儿，需要更加积极的干预措施。早期膀胱灌注理论上能有效限制患儿的HC 病情进展，缩短病程，但其有效性及安全性还需进一步临床验证。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有实验均已通过上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会的审核批准（文件号SCMCIRB-K2022047-1，日期2022-05-05）。所有实验过程均遵照《上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会操作规程》的条例进行，同时依照条例，伦理委员会批准免除知情同意。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Ethics Committee of Shanghai Children′s Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine（approval letter No. SCMCIRBK2022047-1，dated 05/05/2022），and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of operating rules of Ethics Committee of Shanghai Children′s Medical Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine.According with the guidelines，the ethics committee approved an exemption from informed consent.

作者贡献/Authors'Contributions

张志远、柏凯平与邹翔宇参与了实验设计，邢晓宇参与了数据收集及分析，刘鹏涛及孙杰参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The study was designed by ZHANG Zhiyuan，BAI Kaiping and ZOU Xiangyu. The data was collected and analysed by XING Xiaoyu. The manuscript was drafted and revised by LIU Pengtao and SUN Jie.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-30

·Accepted：2022-05-11

·Published online：2022-07-28