基于国家专利数据库中药复方治疗早泄的用药规律研究*

张继伟 李秋艳 王 浩 杜冠潮 于文晓 郭 军

中国中医科学院西苑医院

早泄(premature ejaculation,PE)是男性射精功能障碍中常见的一种疾病,流行病学显示20% ～30%的男性伴有不同程度PE[1],PE 可导致患者的情绪低落、苦闷、抑郁等,引起不同程度的精神心理问题。 目前针对PE 治疗常用药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)药物[2],虽然在延长患者阴道内射精潜伏期(Intravaginal ejaculation latency,IELT)方面具有一定效果,但也常存在一定不良反应,如增加患者焦虑、狂躁等异常行为[3]。 中药治疗PE 已被广泛应用于泌尿男科门诊,经临床试验表明具有积极的治疗意义,且少有不良事件报道[4,5]。 本研究挖掘国家专利数据库中治疗早泄的中药复方专利数据,分析其规律与优势,为研发治疗PE 高效中药新药提供参考。

一、资料与方法

(一)数据来源

登录中国国家知识产权局(http:/ /pss-system.cnipa. gov. cn/sipopublicsearch/portal/uiIndex. shtml)界面,点击“高级检索”界面中以名称项目“早泄AND 中药”生成检索式进行检索。 检索所得专利条目申请时间为建库至2022 年5 月1 日。 共检索得到专利条701 条。

(二)纳入标准

纳入标准如下:①专利公开级别为A(注:A 类专利的公开级别为发明专利申请公布);②专利适应证为早泄;③专利方剂内容为有具体治疗本病的复方中药(组成大于等于2 味中药)。 ④内服复方和外用复方均予纳入。 以上4 项均具备方可纳入本研究。

(三)排除标准

排除标准如下:①专利中虽然有与早泄相关的关键词,但与早泄治疗无关;②处方少于2 味中药者;③方剂剂型不同,但中药组成重复的专利;④中药复方中掺杂西药成分者;⑤中药提取物形成的复方;⑥保健药膳、药酒、茶饮等非临床治疗处方。 符合以上任意1项均不纳入本研究。

(四)数据整理与规范

利用Excel 2010 软件建立早泄专利复方数据库,由2 名博士研究生分别录入数据,完成后交叉核对,不一致处查看原文讨论解决。 参照《中华人民共和国药典》(2020 年版)[6]和《中药大辞典》(第2 版)[7]对处方中涉及的中药名称进行统一规范化处理。 如将“仙灵脾”统一命名为“淫羊藿”;“玄驹”统一为“黑蚂蚁”;“壁虎”统一为“守宫”;删除炮制方法及道地名称如“制附子”统一为“附子”,“淮山药”统一为“山药”等。 另一方面,临床中应用极少或充满迷信色彩的药物予以剔除,如“驴鞭”、“西施舌”等。

(五)数据分析

使用中医传承计算平台(V3.0)“数据分析”模块中的“统计分析”及“方剂分析”功能,分别对药物的出现频次、四气、五味、功效、归经进行统计分析,并使用关联规则及k-means 算法聚类(聚类图+回归模拟图)对组方用药规律进行分析。

二、结果

(一)文献筛选结果

通过筛选,最终纳入完整中药复方专利306 个,内服复方专利267 个,外用复方专利39 个,共涉及417 味中药,累计出现频次3828 次。 其中复方中药物数量最少为3 味,最多为29 味。

1.内服复方药物频次分析 内服复方药物使用频数≥60 次的高频药物共18 味中药,累计出现1381 次(见表1)。 排名前10 位分别为枸杞子(134 次)、菟丝子(111 次)、淫羊藿(104 次)、肉苁蓉(96 次)、人参(85次)、山茱萸(85 次)、熟地黄(78 次)、山药(76 次)、巴戟天(76 次)、鹿茸(69 次)。

2.外用复方药物频次分析 外用复方药物使用频数≥10 次的高频药物共5 味中药,累计出现84 次(见表1)。 分别为细辛(19 次)、蛇床子(17 次)、丁香(17次)、淫羊藿(16 次)、五倍子(15 次)。

表1 内服复方与外用复方中单味药药物频次(前10 位)

(二)性味归经分析

1.药性分析(1)内服复方:纳入药物以温性药频次最高,平性药次之。 温性药占比51.73%,平性药占比28. 03%,寒性药占比14. 41%,热性药占比3.86%,凉性药占比1.96%。 (2)外用复方:纳入药物以温性药频次最高,寒性药次之。 温性药占比62.80%,寒性药占比13.60%,平性药占比13.20%,热性药占比8.40%,凉性药占比2.00%。 统计结果见表2,四气雷达图见图1。

表2 内服与外用复方各组成药物的药性分析

图1 内服与外用复方药物四气雷达图

2.药味分析(1)内服复方:同样以甘味药最多,辛和苦味药次之。 甘药占比46.15%,辛药占比20.11%,苦药占比18.06%,咸药占比7.92%,酸药占比7.76%。(2)外用复方:以辛味药最多,甘和苦味药次之。 辛药占比38.59%,甘药占比30.71%,苦药占比16.03%,酸药占比9.78%,咸药占比4.89%。 统计结果见表3,五味雷达图见图2。

表3 内服与外用复方各组成药物的药味分析

图2 内服与外用药物五味雷达图

3.药物归经分析(1)内服复方:以归于肾经、肝经为主,分别占比28.50%、21.78%,其次为脾经、肺经、心经,分别占比13.95%、10.93%、10.63%。 (2)外用复方:以归于肾经、肺经为主,分别占比31. 33%、14.91%,其次为肝经、脾经、心经,分别占比14.46%、12.20%、10.84%。 归经频次前12 位统计结果见表4,归经雷达图见图3。

图3 内服与外用药物归经雷达图

表4 内服与外用复方各组成单味药的药物归经分析(续前表)

表4 内服与外用复方各组成单味药的药物归经分析

(三)药物功效分析

1.内服复方:对药物功效进行统计共涉及19 类药物,其中频次最高的为补虚类,占比53.72%;其次为收涩类,占比12.26%;再次分别为清热类、活血化瘀类、利水渗湿类、温里类,分别占比5.07%、4.28%、4.18%、4.15%。

2.外用复方:共涉及15 类药物,其中频次最高的为补虚类,占比32.00%;其次为收涩类,占比17.20%;再次分别为温里类、解表类、攻毒杀虫止痒类、清热类,分别占比15.20%、9.20%、7.20%、5.20%。 药物功效频数前10 位统计见表5,功效分布柱状图见图4。

表5 内服与外用复方药物功效分析(频数前10 位)

表5 内服与外用复方药物功效分析(频数前10 位)(续前表)

图4 内服与外用药物功效分布柱状图

(四)药物组合频次及关联规则分析

1.内服复方:应用关联规则的数据挖掘方法,设置支持度个数40(15%),置信度0.5,267 个复方得出药物配伍组合26 组。 (1)药物组合频次:出现频次≥60次药物组合有4 组,分别为“枸杞子—菟丝子(69次)”、“枸杞子—淫羊藿(65 次)”、“菟丝子—淫羊藿(60 次)”、“枸杞子—肉苁蓉(60 次)”,药物组合频次统计分析结果见表6。 (2)关联分析:置信度≥0.5 的关联规则有32 条,其中置信度≥0.75 的共有11 条,见表7。 置信度排名前3 的组合有:“人参—鹿茸→枸杞子(0.91)”、“淫羊藿—五味子→菟丝子(0.84)”、“肉苁蓉—山茱萸→枸杞子(0.81)”。 核心药物关联规则的网络拓扑见图5。

2.外用复方:设置支持度个数6(15%),置信度0.5,39个复方得出药物配伍组合13 组。 (1)药物组合频次:出现频次≥9 次药物组合有3 组,分别为“细辛—丁香(13次)”、“细辛—蛇床子(10 次)”、“蛇床子—淫羊藿(9次)”,药物组合频次统计分析结果见表6。 (2)关联分析:置信度≥0.5 的关联规则有32 条,其中置信度≥0.75 的共有11 条,见表7。 置信度排名前3 的组合有:“细辛—五倍子→丁香(0.86)”、“花椒→丁香(0.78)”、“丁香→细辛(0.76)”。 核心药物关联规则的网络拓扑见图5。

图5 内服与外用复方核心药物关联规则网络拓扑图

表6 内服与外用药物高频药物组合频次统计(前10 位)

表7 药物关联规则统计(内服复方置信度≥0.74;外用复方置信度≥0.53)

(五)聚类分析

基于k-means 聚类算法与回归模型对药物进行聚类分析,内服复方得出4 组核心药物组合,结果见表8,即将治疗早泄内服药物分为4 类;外用复方得出3 组核心药物组合,结果见表9,即外用治疗早泄药物分为3类。 方剂聚类分析k-means 算法+聚类图及k-means 算法+回归模拟图,见图6。

图6 内服与外用回归模拟、聚类图

表8 内服复方核心药物组合

表9 外用复方核心药物组合

三、讨论

PE 属于中医“鸡精”、“泄精”等范畴,如《秘本金丹》:“每次交欢,阳精已泄,阴精未流,名曰鸡精”,中医学认为其病位与心、肝、肾关系密切[8,9]。 现代医学认为其发病机制复杂,涉及到神经、内分泌、肌肉功能、心理等多项领域[10]。 在治疗方面无论现代医学还是中医学,内服药物与外用药物均是治疗早泄的主要治法。

(一)内服药物

现代医学治疗早泄首选内服药物为SSRIs 类药物,但患者在服用达泊西汀、帕罗西汀等药物后经常出现头晕、困倦、性欲低下、勃起功能障碍、性高潮障碍、精子活力下降等不良反应[11,12]。 中医药在内服方剂治疗早泄方面以辨证论治为基础,注重整体与局部相结合,在治疗早泄方面具有一定优势。 本研究通过数据挖掘分析显示在内服中药复方专利中,以补虚类、收涩类占主要部分,高频药物以枸杞子、菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉为代表。 药性统计显示,常用药物四气属性分布主要在温性和平性;药物五味属性以甘味药居多,辛和苦味药次之;药物归经以肾经、肝经为主。 关联规则分析结果显示,治疗早泄的中药复方中常用药对由枸杞子、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、五味子、覆盆子等药味互相组成,起到滋阴固精、温阳固精等功效。

聚类分析中,将药物大致分为4 类。 第一类核心组合:枸杞子,人参,淫羊藿,菟丝子,当归,鹿茸,该组合类似于补益肾阳的右归丸。 方中淫羊藿、鹿茸温补肾阳;枸杞子滋阴益肾,填精补髓,取“阴中求阳”之意。菟丝子补肝肾,强腰膝,固精窍;当归养血补肝,与补肾之品相合,共补精血。 人参大补元气,又善归肾经,与诸药相合,共奏补肾、固精之效。 方中补阴药与补阳药相配,则“阳得阴助,生化无穷”,妙在“阴中求阳”;且集诸补药于一方,所谓纯“补”无“泄”,正如《景岳全书》云:“益火之源,以培右肾之元阳。”肾气不充,封藏失司,精关不固,致使精窍开阖失司,又以劳伤病后,先天不足等致肾气不足,下元不固,发为本病。 男子主阳,以阳气用事,性功能的异常多责于肾,而尤以肾精肾气亏损为主[13]。 临床见射精过快的同时亦可伴有性欲淡漠,阳物难举,面色晦暗,精神萎靡,遗精、滑精、腰膝酸软,或合并尿后余沥等下尿路症状。 舌质暗淡或苔薄白,脉沉弱。 此时,宜应用本方补益肾中精气,温助肾阳,以助固摄精窍,防止精关疏泄失常[14]。

第二类核心组合:枸杞子,覆盆子,芡实,肉苁蓉,菟丝子,山茱萸,方中菟丝子、覆盆子、山茱萸、芡实补养肝肾,固秘精气;肉苁蓉、枸杞子阴阳相合,扶助肾中阴阳。 自古治疗早泄多从肝肾论治[15],《素问·阴阳应象大论》“肾生骨髓,髓生肝”,阐述了肝肾的同源关系。早泄病的根本病机在于肾精不足,肾气亏虚。 而肝木亦赖肾中精气的荣养,肝藏血,肾藏精,精血同生,故肝阴和肾阴相互滋生,肝阳和肾阳相互充养,肝肾相生。故在补肾时注重补益肝血,肝血充盈,血能化精,肾精才能充足。 《素问·阴阳应象大论》言:“形归气,气归精”,指出精足才能气盈。 此方山茱萸、覆盆子、枸杞子补益肝肾为要药,菟丝子皆主归肝、肾二经,以使肝肾充养有源。 此外,又以肉苁蓉、芡实等温煦肾阳,益肾固精,以增强肾气,加强肾气的固摄,以防止由于肾气不足导致的射精时间提前。 孙建明教授[16]以补益心肾之法治疗心肾不足型早泄,常应用山茱萸、枸杞子、菟丝子、巴戟天、山茱萸为核心药物的自拟方,均取得了较好的临床疗效。 郭军教授亦结合“脑-心-肾-精室”轴用药观,拟定肝肾同治的翘芍方,治疗肝郁肾虚型早泄,以通过培补肾中精气,调控精室开阖,以使肾藏精有度,肝调畅男子排精有常[17,18]。

第三类核心组合:苦参,菟丝子,淫羊藿,黄芪,泽泻,黄精。 本方苦参、泽泻清热利湿,黄芪、黄精补充肾气;菟丝子,淫羊藿填补肾精,补通结合,用于虚实夹杂所致的早泄。 其实者多以湿热下注精室,精不守舍;其正虚者多以肾中阳气不足,无以温运水湿,终致本病。其病因多为平素嗜食肥甘,酿生湿热又以房劳过频,耗伤肾中精气,致阳虚无以温化,气虚无以推动,致肾主水功能失常,气化不利,下注之水湿蕴而成热;患者见射精过快的同时,也可伴腰膝酸软、性欲亢进,性情急躁易怒,兼见头晕耳鸣,肢体困重,尿黄灼热,阴囊潮湿,舌红苔黄,脉滑力稍不足,临床表现为一派虚实夹杂之象。 治宜补益肾中阳气的同时合用清热利湿之法,一则佐制补阳气药物的温燥,二则以寒凉之性善达精室,清利精室邪热并导湿热浊邪由小便而出。 寒热并用,阴阳同施,通补结合以使精室通利,精窍开阖无碍[19]。

第四类核心组合:菟丝子,淫羊藿,肉苁蓉,牛膝,续断,五味子,该药物组合注重补肾阳,强腰膝;菟丝子、淫羊藿、肉苁蓉补肾助阳;牛膝、续断,壮腰脚,强筋骨。 并以大队补肾填精之品配伍调补阴阳的五味子,意在阴阳兼顾。 由于本病常以精窍开阖失常,致男子射精过快为主要临床表现,临床中兼伴腰膝酸软的患者亦不在少数[20]。 《素问·脉要精微论》中“腰者肾之府,转摇不能,肾将惫矣”的理论。 《素问·生气通天论》亦曰:“因而强力,肾气乃伤,高骨乃坏。”可见肾中精气阴阳的充足是腰膝得养的基础,此即与上文早泄发病机理有相通之处,皆以“肾”为根本。 由此,二者常相伴而生。 故在治疗方面扶助肾中精气阴阳的同时,以“腰为肾之府”为参考,酌用强腰膝之牛膝、续断等,在补益肾中精气的同时,也有利于缓解以“腰膝酸软”为常见表现的兼症。 如崔学教教授[21]常以牛膝、续断为要药,与专补肾阴、肾阳得药物联用,延长了患者IELT 的同时,也进一步减轻了患者腰酸等兼症。

(二)外用药物

外用局部麻醉药物是治疗早泄的常用外治方法,但外用麻药会导致的阴茎感觉异常、麻木及勃起障碍等问题[22]。 中药外用治疗早泄疗效较好,如王福[23]应用中药复方五丁延时喷雾剂可明显改善原发性早泄IELT,降低早泄诊断工具(PEDT)评分;成海生等[24]应用“滑悦-A 方”外用膏剂治疗早泄,结果显示其总有效率78.43%。 本研究通过数据挖掘分析显示在外用中药复方专利中,以补虚类、收涩类占主要部分,高频药物以细辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子为代表。 药性统计显示出,常用药物四气属性分布主要在温性药味最多;药物五味属性以辛味药居多,甘和苦味药次之;药物归经以肾经、肝经为主。 关联规则分析结果显示,治疗早泄的外用复方中常用药对由细辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子等药味互相组成,起到温经通络、益肾固涩等功效。

聚类分析中,虽然将药物大致分为3 类,但是其组方思路均以收敛固涩、温肾止泄为主。 三类组方中涉及11 种中药,但根据药物频次分析主要有细辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子、花椒。 方中细辛提取物挥发油、细辛脂素等成分,具有镇痛麻醉作用[25],可阻断或降低龟头神经冲动传导,延迟射精反射;细辛也含有抗组胺成分[25],可有效减少外用药引起的龟头局部过敏反应。 蛇床子温肾益阳,研究表明蛇床子素具有局部麻醉作用[26],蛇床子醇可降低神经的兴奋性[27]。 丁香辛温肾助阳,其提取物丁香酚不仅具有较好的麻醉作用,而且其毒副作用较小[28];同时丁香油、丁香醇等提取物具有促进透皮吸收作用[29],更利于深层麻醉和其他药物的吸收,从而有效降低神经敏感性。 淫羊藿补肾助阳,促进血管扩张,使阴茎龟头充血充分。 五倍子具有收敛、固涩、止泄作用,其主要成分鞣质可使局部组织蛋白凝固,增加龟头的韧性和耐性,从而降低龟头敏感性,延长IELT 时间[30]。 花椒具有辛温助阳止痒功效,其花椒挥发油和水溶物可逆性阻断神经干的冲动传导和降低神经干的兴奋性[31],可延长射精时间。 诸药共奏收敛固涩、温肾止泄之功效。

综上所述,本研究依托中医传承辅助平台,以国家专利数据库为数据源,对所用方剂的用药及组方规律进行了有效挖掘,结果显示治疗早泄的内服药物及组合以补肾类、收涩类物为主,得出4 个治疗早泄的基础方;早泄外用药物亦同样以补肾类、收涩类为主,但药味以辛味药居多,得出3 个早泄外治基础方。 本研究为临床治疗早泄选方用药提供思路,同时为中医药治疗早泄提供理论基础,值得临床借鉴与推广。