《新生血管性年龄相关性黄斑变性的最佳治疗—延长方案(2022中国台湾)共识》解读

王 滨，马华锋，李 会

作者单位：1(400016)中国重庆市，重庆医科大学；2(400010)中国重庆市，重庆医科大学附属第二医院眼科

0引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是一种病因尚不明确的眼部进行性疾病，会导致不可逆性视力损害，最终甚至失明。ARMD主要分为干性和湿性(新生血管性)两型。当新生血管侵入视网膜后，ARMD可能发展为新生血管性ARMD(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)。随后，异常新生血管可能会发生渗漏、出血和液体潴留，引起视物变形和视力下降等症状[1-2]。在ARMD患者中干性ARMD占大多数[1]，但在视力严重受损的ARMD患者中nARMD约占90%[3]。

据报道，ARMD在全球的患病率为8.7%，在45～85岁的亚洲人中为7.4%。据预测，到2040年，全球将有2.88亿人受到ARMD的影响[4]，将对患者和医疗体系造成了巨大的压力。ARMD的患病率会随着年龄的增长而增加，尤其在75岁以后的人群中。研究发现90岁以上群体中的患病率接近60%，且其中近1/3为晚期ARMD[5-6]。

随着玻璃体内抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物的出现，nARMD的治疗目标已从挽救视力转变为改善和维持视力，同时最小化患者的治疗负担[7]。眼科常用的抗VEGF药物包括雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗、康柏西普以及布洛赛珠单抗，可选择固定性(每月)、被动性(按需给药，PRN)或主动性(治疗-延长，treat-and-extend, T&E)给药方案[8]。然而，由于nARMD患者对抗VEGF治疗的需求和反应不同，需探索最佳的个体化治疗方案[9]。

当采用PRN方案时，仅在视力下降或病情活动时才进行注射[10]；与每月固定注射相比，这种个体化方法可以减少注射次数，但需要定期监测[11]。在临床上，由于患者很难做到按期复诊以及缺乏严格的再治疗标准，PRN方案很难达到最理想的治疗效果。而固定给药方案(每月)不考虑疾病的活动度，旨在通过定期注射(每月)以减少疾病复发的风险。虽然该方案展现出了良好的疗效，但在临床实践中会给患者和医疗系统带来更大的负担。T&E方案是固定给药方案的一种更为灵活的替代方案，包括先采取固定给药及在病情稳定后逐渐延长治疗间隔再维持(即启动和延长维持阶段)[12]。在维持阶段，在计划时间点定期注射，并根据患者的功能和解剖情况调整治疗间隔。与固定和PRN方案相比，T&E方案可以减少住院次数，最大限度地降低延迟、不足或过度治疗的风险，减轻医疗体系的负担和患者的心理压力。

因此，为了帮助临床医生更好地了解和运用nARMD的T&E给药方案。本文对中国台湾眼底病专家组在2022年发布的《新生血管性年龄相关性黄斑变性的最佳治疗—延长方案共识》从nARMD抗VEGF治疗的目标、启动方案、调整治疗间隔的长度、调整治疗的标准及暂停治疗的标准等方面进行解读。

1治疗目标

亚太共识[13]建议nARMD的抗VEGF治疗应以改善和维持最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)为目标，同时调整治疗间隔以适应患者的需要。在中国台湾治疗息肉样脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的共识中，治疗PCV的目标也是在争取BCVA的同时最小化患者的治疗负担[14]。此外，日本的一项研究表明，患者对玻璃体内抗VEGF治疗的最高期望是维持长期视力和减少注射次数[15]。因此，该共识认为nARMD抗VEGF治疗的目标应是最大化和维持患者的视力收益，同时最小化治疗负担。

2抗VEGF的启动治疗

T&E方案的随机对照试验经常将连续3mo每月注射1次作为抗VEGF治疗的启动方案。以Ohji等[16]研究为例，在完成开始阶段(连续3mo每月注射1次)后，试验对象进入T&E阶段。在第52wk BCVA与基线视力相比有9.0个字母的增幅。到第96wk，有60%的患者可以保持12wk或以上的治疗间隔。结合其余研究(表1)[17-23]，发现采用连续3mo每月注射1次作为启动方案可以取得良好的疗效。

对于nARMD的抗VEGF治疗，亚太共识[13]和英国共识[24]均建议将连续3mo每月注射1次作为启动方案。在中国台湾对PCV的治疗共识中，也推荐将连续3mo每月注射1次作为启动疗法。因此，共识认为，可以将连续3mo每月注射1次作为抗VEGF治疗T&E给药方案的启动疗法。

然而，对于nARMD患者的抗VEGF治疗，有前瞻性研究表明，使用阿柏西普[25]、雷珠单抗[26-27]及贝伐珠单抗[27]只需1次注射就可以获得与连续3mo每月注射1次相当的效果。但Erden等[28]在最近的一项多中心大样本回顾性研究中同时比较了雷珠单抗和阿柏西普两种药物的1+PRN与3+PRN两种给药方案，发现相比于1+PRN，两种药物3+PRN方案的远近期解剖及功能获益均更高。Gupta等[29]也发现单次注射后按需治疗的远期视力收益更低。此外，雷珠单抗使用说明建议初始治疗应进行连续3次或更多次每月注射直至BCVA或疾病无活动迹象，研究表明[11,19-20]，此方案与连续3mo每月注射1次的远期疗效比较无明显差异，且注射次数更多。综上，暂未发现优于连续3mo每月注射1次的启动方案，因此可将连续3mo每月注射1次作为起始疗法。对于连续多次每月注射后症状仍没有改善的患者，应考虑合并其他疾病的可能，需再次行相关检查，如眼底照相、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)和吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)[1]。

因玻璃体腔注药并发症发生率低，目前不同启动方案之间的安全性差异尚不明确。此外，暂缺关于康柏西普启动方案的研究。

3 T&E方案的实施

3.1进入延长阶段的时机本共识认为启动治疗后可直接进入延长阶段，与英国共识[24]及法国共识[30]意见一致。但亚太共识[13]建议连续3mo每月注射1次后，可先将治疗间隔延长到每2mo注射1次至初次治疗后1a，然后再进入逐步延长阶段。而我国共识[31]建议启动治疗之后再注射1次(第3针后第8wk)，然后再逐步延长。故完成启动治疗后进入延长阶段的时机需进一步探索。

3.2治疗间隔的调整长度大部分研究调整治疗间隔的长度是2wk，比如英国共识[24]及法国共识[30]，但亚太共识[13]建议每次应调整4wk。英国及亚太共识同时建议，若延长2wk患者表现出疾病活动的迹象，可以只延长1wk。Ohji等[16]比较了连续3mo每月注射1次后分别按照2、4wk调整治疗间隔，一直观察到96wk发现两组的疗效相当。此外，Busbee等[32]也在研究中发现，在第1a连续3mo每月注射1次后接受8wk 1次注射的患者与每月注射的患者视力结果相当。因此，将原4wk给药间隔增加2或4wk似乎均可行。

3.3最短/最长治疗间隔在已发表的T&E研究中，常用的最小治疗间隔为4wk，最大治疗间隔为12或16wk。最短间隔各研究一致认同4wk[13,24,30]，但最大治疗间隔亚太与英国共识建议12wk，而法国共识建议12或16wk。

表1 评估nARMD患者使用抗VEGF T&E方案的前瞻性随机对照试验

Essex等[33]发现当治疗间隔超过12wk时，疾病复发的风险会增加，在治疗间隔为20wk时，复发的风险达到了37.4%。但目前缺乏研究比较最长治疗间隔分别为12、16wk的远期视力。

经过讨论，该共识建议治疗间隔每次可调整2或4wk，最小治疗间隔时间为4wk，最大为16wk(表2)。

表2 nARMD患者抗VEGF治疗相关并发症

4调整治疗间隔

4.1治疗间隔的调整标准虽然调整一直是T&E方案的核心，但共识认为维持治疗也很重要，尤其是视力稳定且无新增液体的患者应避免频繁调整。共识根据T&E设计的相关试验[11,16-23]，制定了一套调整治疗间隔的依据(图1)。

图1 nARMD患者抗VEGF T&E方案的管理流程 1：视力稳定指BCVA获得或损失<5个早期糖尿病视网膜病变治疗研究(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)视力表字母或Snellen视力表1行；2：在第3次注射时应评估视力和OCT检查结果；3：无黄斑出血和新生血管；4：初始连续3mo及以上每月1次治疗后未增加的积液可视为持续性积液，如果视力稳定，可延长治疗间隔；5：病情活动指新出现液体并伴有BCVA下降≥5个ETDRS字母(或Snellen视力表1行)，新的黄斑出血或新的新生血管；6：对于仅积液增加或仅BCVA丢失≥5个ETDRS字母的患者，维持或缩短治疗间隔均可；7：对于符合暂停标准的浆液性色素上皮脱离(pigment epithelial detachment，PED)患者，应密切随访(每月或每2mo 1次)。

4.1.1延长治疗间隔的标准需同时满足以下条件：(1)BCVA下降<5个ETDRS字母(或Snellen视力表1行)；(2)视网膜干燥，无黄斑出血和新生血管；(3)视网膜积液为持续性积液(初始连续3mo及以上每月1次治疗后积液未增加)。

4.1.2维持治疗间隔的标准需同时满足以下条件：(1)BCVA下降<5个ETDRS字母(或Snellen视力表1行)；(2)无黄斑出血和新生血管；(3)仅新增加积液或BCVA下降≥5个ETDRS字母(或Snellen视力表1行)。

4.1.3缩短治疗间隔的标准仅需满足以下一种条件：(1)新增加积液或BCVA下降≥5个ETDRS字母(或Snellen视力表1行)；(2)新的黄斑出血；(3)新的新生血管。视力稳定、无黄斑出血和新生血管是维持或延长间隔的必要条件。据观察，虽然持续性治疗，但部分患者的视网膜积液不会完全消退。因此，初始3次注射后仍残余的液体可视为持续性积液。对于视力稳定且存在持续性积液的患者，可延长治疗间隔。但亚太共识[13]认为视力稳定伴持续性积液者不应延长治疗间隔，Patel等[7]也不建议延长。此外，本共识认为仅视力下降或仅积液增加的患者，维持或缩短治疗间隔均可，而亚太共识及Patel等[7]均建议缩短治疗间隔。相比而言，本共识更为激进。

4.2视网膜积液与调整治疗有研究描述了视网膜积液与nARMD病情的相关性。Budzinskaya等[34]发现存在视网膜层下积液(subretinal fluid，SRF)的nARMD患者(90%)比视网膜层间积液(intraretinal fluid,IRF)者(30%～40%)更易发生神经上皮层脱离，且SRF吸收得越好，最终抗VEGF治疗的效果越好。Schmidt-Erfurth等[35]利用AI技术分析OCT数据并量化IRF、SRF和色素上皮脱离，发现IRF增加与BCVA下降明显相关，而SRF增加是BCVA的弱正性预后因素，黄斑中心凹处IRF每增加100纳升(nanoliters，nL)，BCVA减少4.08个字母，而SRF每增加100nL，BCVA多1.99个字母。Cho等[36]发现无论最初是否存在IRF，在抗VEGF治疗期间出现或IRF进一步发展都会对最终视力产生负面影响。Hosseini等[37]发现在连续每月注射抗VEGF治疗的情况下SRF仍未消退的患者，仍可长期保持良好的视力。IRF长期存在与远期黄斑萎缩相关，而SRF有助于预防黄斑萎缩[21]，其与色素上皮层萎缩相关。最近有研究发现SRF与视力之间存在空间关系，旁中心凹的SRF会轻微影响视力，而中央凹的SRF对视力无明显影响。另一方面，中央凹的IRF与视力恶化有关，而旁中心凹的IRF与视力结局无显著相关性[38]。

对于仅表现为视网膜积液增多或视力下降的患者，应全面考虑后再决定维持还是缩短治疗间隔。在仅视网膜积液增多的患者中，新生血管复发可能早于视力下降。区别积液成分也很重要，如果新增积液是IRF，则应缩短注射间隔；如果新增积液是SRF，那么治疗方案的选择将依据增加的水平而定。然而，调整治疗间隔所依据的SRF厚度标准在各试验中有所不同。例如，分别有研究建议SRF深度≥50μm[23]、增加的中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)≥100μm[16]或黄斑中心凹SRF高度≥200μm[21]时缩短治疗间隔。对于仅BCVA下降>5 ETDRS字母的患者，可行FFA或眼底自发荧光检查以排除黄斑中心凹萎缩或其他玻璃体黄斑交界面问题。

5暂停治疗标准

nARMD患者抗VEGF治疗的暂停标准在各研究中有所不同。Adrean等[39]认为nARMD患者在接受连续2次间隔16wk的注射后可以保持提高的视力，即可停止抗VEGF治疗。英国共识与Arendt等[40]将暂停标准定义为接受连续3次间隔16wk的注射且病情保持稳定。亚太共识建议若患者在1a内每隔12wk注射1次病情一直稳定，可以停止治疗。基于以上，共识认为可以将连续注射2或3次(间隔16wk)后病情保持稳定作为暂停治疗标准。

暂停治疗后，患者应每隔3～4mo复诊1次，以监测疾病复发情况。研究发现疾病首次复发最常见的治疗间隔是8wk[33]。此外，存在PED的nARMD患者复发风险更高，故对该部分患者的随访应更频繁(每月或每2mo 1次)。若疾病复发，应恢复每月注射1次，稳定后可逐渐延长治疗间隔。

6抗VEGF治疗的安全性及有效性

对于nARMD患者，抗VEGF治疗的有效性毋庸置疑，但高龄、新生血管体积较大的患者往往恢复较差，部分患者在更换抗VEGF药物后视力有所改善。此外，此类患者往往需要多次治疗。同时我们也需要关注抗VEGF治疗的不良反应(表2)。

最常见不良反应为结膜下出血、感染性眼内炎、视网膜脉络膜损伤等严重术源性并发症已极少见到，黄斑纤维化相对更为常见，且已发现其与治疗前新生血管体积、CRT、IRF、SFR及中心凹下沉积物多少有关[41-42]。此外，有研究发现，在治疗7a后，98%的患者出现了不同程度的黄斑萎缩，萎缩面积与视力不良明显相关[43]。各种抗VEGF药物不良事件的发生情况相似。总体而言，nARMD患者抗VEGF治疗是安全且有效的，收益远大于风险。

7各共识关于nARMD患者抗VEGF治疗的观点异同

比较各共识[1, 13, 24, 30-31, 41, 44]推荐的T&E给药方案，启动方案一致认同连续3mo每月注射1次，但在过渡阶段、治疗间隔调整长度、最小和最大治疗间隔、特殊病情的处理等方面存在不同观点(表3)，需进一步研究。

8小结

nARMD患者抗VEGF治疗的T&E方案应以维持长期视力和减少注射次数为目标，可采用连续3mo每月注射1次的启动治疗，病情稳定者逐步(每次2或4wk)延长治疗间隔，最长至16wk，以最长间隔连续注射2或3次后病情仍稳定者可暂停治疗，之后每3～4mo复查1次。疾病活动则逐步缩短治疗间隔，最短至1mo，稳定后可再次延长。治疗目标及启动治疗方案各研究意见基本一致，但对完成启动治疗之后进入延长阶段的时机存在不同观点，有研究建议完成后直接进入[1]，有建议再注射1次(第3针后第8wk)之后进入[31]，还有建议再注射4次(第3针后每8wk 1次至初次注射后1a)之后进入[13]，研究发现此三种方案远期疗效相近[13,18,45]，其中启动治疗之后直接进入延长阶段所需注射次数最少，而Horner等[46]发现第三种方案(使用的阿柏西普)效果优于第一种(使用的雷珠单抗)，疗效差异考虑与所用药物不同有关。调整间隔时，增加2或4wk远期视力收益相当[16]。可以将4wk作为最短治疗间隔，但最长间隔有12或16wk两种观点，有研究发现当治疗间隔超过12wk时疾病复发风险更大[33]。对疾病各种情况的处理大多一致，但对视力稳定且存在持续性积液患者的处理有所分歧，有建议延长间隔[1,31]，有建议维持当前间隔[7,13]。Kim等[47]同时对存在及不存在持续性积液的两组患者进行治疗，观察至2a后，发现两组患者功能及解剖获益相当，且前者积液持续存在，故对此类患者可考虑延长间隔。此外，对于仅表现为视网膜积液增多的患者，IRF应缩短间隔，SRF则应依据增加的水平而定，有研究分别建议当SRF深度≥50μm[23]、增加的CRT≥100μm[16]或中心凹SRF高度≥200μm[21]时缩短治疗间隔，但何种标准最具指导意义尚不可知。对于暂停治疗的标准，大多建议在1a的时间内连续接受间隔12或16wk的注射病情一直稳定者可考虑[1,13,24,30-31]。此外，治疗期间需关注结膜下出血、黄斑纤维化、黄斑萎缩等并发症。

表3 各共识推荐的T&E给药方案之间的异同

由于所用抗VEGF药物及研究对象的不同，不同研究的结果存在些许差异也属情理之中。对于不同药物T&E方案的实施，已发现阿柏西普、雷珠单抗二者疗效相近[48]，但前者注射次数更少，而与其余药物的对比性研究尚缺。对于nARMD不同分型的治疗效果，Castro-Navarro等[49]发现1型、2型、混合型和视网膜血管瘤样增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)患者治疗的疗效相当，而Matsumoto等[50]对分别伴典型脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、隐匿性CNV、PCV、RAP的nARMD患者治疗后，除RAP外，余三者均取得了良好疗效，但目前针对不同亚型nARMD患者如何恰当实施T&E方案的研究尚缺。此外，nARMD发生发展以及调整治疗均与新生血管密切相关，未来可考虑根据新生血管的体积大小进行分级治疗。不同SRF变化水平对临床的指导意义以及应采取何种处理方式也仍需进一步探索。

基于nARMD患者抗VEGF治疗的相关研究，本文阐述了如何恰当地实施T&E给药方案，以期指导临床治疗。如上所述，nARMD患者的T&E治疗方案基本成熟，在实际应用中可酌情调整。对于存在高龄、新生血管体积较大、基础视力差、存在色素上皮脱离等负性愈后因素的患者，可采取相对保守的做法，启动治疗后以2wk的幅度逐步延长，直至12wk，维持1a，若病情稳定可暂停治疗，复查间隔由每月过渡至每3mo复查。反之，则可采取4wk的间隔调整，直至16wk，注射2次后病情稳定即可暂停治疗。未来可借用智能工具对视网膜病变进行量化评估并探索其临床意义，研究不同亚型及基线病情nARMD患者的最佳注药方案，以实现最佳个性化治疗。