老年肺癌病人化疗期间院内肺部感染危险因素的病例对照研究

施斌 王瑞 韩寒 王小雨 王丽芳 刘星 施毅

肺癌是起源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，位居我国恶性肿瘤发病首位[1]。2019年美国新发癌症中肺癌居第2位，且肺癌相关死亡病例占所有癌症死亡的1/4[2]。肺癌起病隐匿，容易被忽视，一旦确诊，多为中晚期，治疗效果和预后差。化疗仍是肺癌治疗的基石，也是联合治疗方案的重要方法之一。

院内肺部感染是肺癌化疗中常见并发症，其发生率为9.74%～19.17%[3]。肺部感染影响了病人的生存质量，也使病人的治疗方案不能及时实施，同时加重了经济负担，使预后变差[4]。本研究拟通过对徐州医科大学附属宿迁医院2016年7月至2019年12月收治的肺癌化疗期间发生院内肺部感染病例进行病例对照研究，探讨老年肺癌病人化疗期间发生院内肺部感染的危险因素，以期为寻找有效的感染防治措施，制定合理的治疗方案提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年7月至2019年12月期间徐州医科大学附属宿迁医院呼吸与危重症医学科收治的肺癌病例共513例，年龄60～85岁，平均(73.62±7.31)岁。选取其中化疗期间发生院内肺部感染的98例病人作为病例组。对照组按相同肺癌化疗周期数为配比条件，按1∶1配对从其余的415例肺癌病例中选取。

入选标准：均为2016年7月至2019年12月收治的肺癌病例，采用化疗作为治疗手段之一；有肺癌的组织病理学依据，根据《第八版国际肺癌原发灶-淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期[5]；病人院内肺部感染诊断标准参照国家卫生计生委颁布的《医院感染诊断标准》〔试行〕[6]。

排除标准：(1)肺癌术后的辅助化疗；(2)出现药物相关间质性肺炎、放射性肺炎等不良反应不易鉴别诊断者；(3)治疗中出现中等量以上咯血、肺血栓栓塞等严重的合并症。

1.2 方法 采用预先设计表格进行登记，收集病人一般情况、病史、肺癌特征、化疗情况和化疗后反应等五大类内容，包括年龄、性别、合并基础疾病(包括慢性肺部疾病、糖尿病、脑血管疾病等)、支气管镜检查、呼吸道致病菌定植、病理类型、肺癌分期(首次化疗时)、化疗时机(区分一线和后线治疗)、化疗联合治疗情况(包括放疗、免疫检查点抑制剂和抗血管生成靶向药物)、粒细胞减少、其他部位感染(包含肠道、泌尿道等器官)、化疗间期使用抗生素情况等。部分指标的定义：(1)呼吸道致病菌定植是指化疗住院期间，呼吸道标本检测常见下呼吸道病原菌阳性，检测方法包括合格痰培养法以及支气管肺泡灌洗液病原菌核酸检测法(恒温扩增芯片法，成都博奥晶芯生物科技有限公司)；常见下呼吸道致病菌包括肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌，以及曲霉菌、肺孢子菌等常见致病菌。(2)肺癌的病理类型采用《2015 WHO肺癌病理分类》。(3)中性粒细胞减少是指住院化疗期间，任意一次外周抗凝血中中性粒细胞<2×109/L。

1.3 统计学方法 资料采用SPSS 26.0软件进行1∶1配对的单因素Logistic回归分析和多因素二元Logistic回归分析，所有变量均按二分类变量赋值，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征 本研究纳入的98例病例组病人和98例对照组病人化疗周期数均为2～9次，其中，≤3次27例，>3次71例，2组病人化疗周期平均为(5.00±0.45)次，中位次数为5次；按化疗周期数配比2组病人。2组病例化疗前气道内定植菌检测方法情况：病例组痰培养法31例，支气管灌洗液核酸检测法 67例，对照组痰培养法 38例，支气管灌洗液核酸检测法 60例。2组病原体检测方法比较，差异无统计学意义(P=0.30)。

2.2 单因素条件Logistic回归分析 单因素分析结果显示，年龄≥70岁、合并基础疾病、气道内致病菌定植、肺小细胞癌、肺癌Ⅲ～Ⅳ期、后线化疗、联合放疗、中性粒细胞减少和出现其他部位感染是肺癌化疗后发生院内肺部感染的危险因素(P<0.05)。见表1。

表1 肺癌化疗合并院内肺部感染单因素条件Logistic回归分析结果

2.3 多因素二元Logistic回归分析 将单因素分析有意义的变量纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示年龄≥70岁、气道内致病菌定植、肺小细胞癌、联合放疗和中性粒细胞减少为肺癌化疗发生院内肺部感染的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 肺癌化疗合并院内肺部感染多因素二元Logistic回归分析

3 讨论

肺癌化疗过程中发生院内肺部感染是常见的合并症之一，严重影响了病人预后，干扰了肺癌的治疗，寻找肺癌化疗发生院内肺部感染的危险因素，具有重要的临床意义。本研究采用病例对照研究的方法，减少了干扰因素。既往研究结果显示，随着化疗周期数增加，病程延长，肺部感染风险明显增加[7]。所以，本研究不再探讨这一风险因素，采用化疗周期个数为配对条件，避免因此差异造成对研究结果的干扰。

本研究结果显示，高龄肺癌病人(≥70岁)化疗过程中，更易出现院内肺部感染，风险是<70岁病人的2.2倍。原因可能为随着年龄增大，高龄病人组织器官功能退化，支气管黏膜抵御力减弱，肺部功能降低，从而使得肺部感染风险增大。

同时，研究还发现，气道内致病菌定植阳性的肺癌病人，化疗中更容易发生肺部感染，这与化疗中机体免疫力下降，更利于呼吸道定植的致病菌侵袭有关。而气道内有致病菌定植的病人，往往有肺部基础疾病以及气道结构损伤，这也是利于感染发生的因素[7]。这些定植的致病菌主要类型为革兰氏阴性菌，以条件致病菌为主，同时也包含一定的革兰氏阳性菌，都表现出很高的耐药性。另外也有部分为真菌、结核杆菌以及耶氏肺孢子菌等，临床上治疗困难，预后较差。以往的研究也有类似的报道[8]。

另外，治疗方案方面，在化疗为基础的多种联合治疗方法中，化疗联合放疗者更易发生院内肺部感染(OR=3.190)，这与局部放疗对肺部组织造成损伤，与化疗损害作用叠加，肺组织局部免疫力更差有关。当然，放疗相关的放射性肺炎也会混淆其中，或者与肺部感染合并发生，难于鉴别，给临床治疗带来困难。

外周血中性粒细胞减少是化疗常见的不良反应之一，也是发生院内肺部感染最大风险因素(OR=4.280)，以前也有很多相似的研究报道[10]。外周血中性粒细胞减少导致的宿主免疫功能受损，除导致一般条件致病菌感染机会增加外，真菌感染的机会也会增加，临床治疗困难，预后更差，死亡风险增加。

综上，本研究涉及近几年来推荐的化疗为基础的联合治疗，由于肺癌的治疗方案更新较快，研究时间内，化疗联合抗血管生成靶向药物和化疗联合免疫检查点抑制药物方案病例有限，还有待进一步观察。研究中病例的具体化疗方案变换复杂多样，没有做具体区分，可能会对结果产生影响。本研究还发现，病人出现消化道、泌尿道等肺部以外部位感染不是肺部感染的风险因素，可能是因为这类病例都使用了抗感染药物，而应用抗感染药物可能为肺部感染发生的保护性因素，具体还有待进一步研究。