谋定后动——新近高血压重要研究中的启示

张宇清 苗欢欢 杨世杰 周展扬

近一年以来，高血压领域有多项重要的研究的结果在国际会议和期刊上发表，在国内外学术界引起热烈的讨论。这些研究涉及全球约14亿［1］和中国2.45亿［2］高血压患者血压管理方面的重大问题，非常值得对这些研究抽丝剥茧，去伪存真，取长补短。

1 流行病学

2021年8月25日，在世界卫生组织（Wor ld Health Organization，WHO）公布《2021年世界卫生组织高血压药物治疗指南》的同时，由WHO提供支持的全球高血压流行趋势综合分析报告在Lancet发表［3］。这份报告显示，在过去30年中，全球30～79岁成年人中有12.8亿人患高血压。其中男性患病率为34%，女性患病率为32%。与30年以前比较，虽然患病人数倍增，但患病率并无显著变化。不同国家和地区的患病率升降不一，主要表现在部分发达国家和地区的高血压患病率下降，而包括中国在内的很多中低收入国家和地区的高血压患病率呈上升趋势。患病人数上升的原因主要为人口数量增长和老龄化。2019年，治疗率和达标率最高的几个国家和地区是韩国、加拿大、冰岛（治疗率和控制率分别在70%和50%以上），其次是美国、哥斯达黎加、德国、葡萄牙和我国台湾地区。我国2015年的调查［2］显示，18岁以上成年人高血压患病率为23.8%，治疗率和控制率分别为45.8%和16.8%，仍处于较低水平。

这项分析报告也显示，近30年来，影响高血压发生的危险因素也在发生改变，如肥胖的患病率持续上升。近一年欧美学术团体陆续出台减重、加强运动治疗指南或科学立场声明［4-6］，着重于心血管和高血压的改善生活方式治疗，甚至强调运动是高血压一线治疗不可或缺的部分［3］。

总结全球七个国家和地区高血压防控的成功经验，主要是：通过改进预防和改善治疗系统的每个阶段，从而实现高血压患病率降低或控制率提高。我国的慢病管理体系主要基于我国的医保系统，地区间存在差异，在高血压等慢病管理方面更需因地制宜进行探索，采取有效措施，尽快提高知晓率和控制率。

2 治疗研究

2.1 低钠富钾盐干预研究

2021年欧洲心脏病学会会议上公布了低钠盐长期使用效果和安全性的大型整群随机对照试验SSaSS研究［7］。这项开放标签、整群随机试验涉及来自中国600个村庄的20 995例高血压患者。这些村庄以1∶1的比例随机分配到盐替代品（75%氯化钠和25%氯化钾）组或对照组（继续使用普通盐即100%氯化钠）。主要终点事件是卒中，次要终点事件是主要不良心血管事件和全因死亡，安全性终点是临床高钾血症。

平均随访4.74年结果提示，对于这部分人群，使用盐替代品的卒中、主要不良心血管事件和全因死亡风险均显著低于使用普通盐的人群，组间严重不良事件高钾血症的发生率差异无统计学意义。早期GenSalt研究［8］显示在高钠（每日摄入钠307.8 mmol）饮食基础上加用氯化钾（每日摄入钾60 mmol）可有效降低血压，在长期随访的人群中降压效应可长期持续，使用替代盐也可以有效降低钠盐的总摄入。

关于补钾的安全性问题一直受到广泛关注。在SSaSS研究中，肾功能不全的患者均属排除对象，故使用替代盐的方法在合并有慢性肾疾病患者中仍属禁忌。

2.2 强化降压干预研究

2021年公布的在中国大陆和台湾地区进行的老年高血压干预研究（STEP）［9-10］是一项多中心、随机、对照临床试验，共纳入8 511例60～80岁的高血压患者，其中4 243例患者被随机分配至强化治疗组（收缩压目标110～130 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），4 268例患者被分配至标准治疗组（收缩压目标 130～150 mmHg），平均随访3.34年后，强化治疗组主要终点发生率为3.5%，标准治疗组为4.6%，风险比为0.74（95%CI0.60～0.92，P=0.007）。

这项研究又被称为中国的SPRINT研究。与SPRINT研究［11］相比，该研究设计有几个重要差异：（1）研究人群为60～80岁的老年患者，包含了糖尿病患者；（2）采用了标准的诊室血压测量方法，而非诊室自助血压；（3）增加了家庭血压测量；（4）增加了血压管理软件的使用。在终点事件方面其与SPRINT研究有所差异，表1对二者的主要终点及其各组分终点事件进行了汇总。可以看出STEP研究中老年人的强化治疗组与标准治疗组事件差异主要在卒中、急性冠状动脉综合征和急性失代偿性心力衰竭等事件，冠状动脉血运重建、心血管死亡和心房颤动组间未见显著差异，全因死亡和非心血管死亡在强化治疗组可见增加趋势［12］。

表1 STEP 和SPRINT 研究的主要终点及其各组分终点事件的对比［例（%）］

STEP研究的主要优势在于其规模较大，患者入组迅速，两组间的诊室血压差异在试验初期即显现出来，并在整个随访期间一直维持，所有患者都进行了家庭血压的测量且数据自动上传。

然而，该研究存在一些不容忽视的问题。（1）过多的软终点事件：先期发表的研究方案曾定义主要终点事件为心肌梗死、卒中、心力衰竭住院或不稳定型心绞痛住院、冠状动脉血运重建、心房颤动或心血管原因死亡的复合终点。然而在最终发表的试验结果中，研究者在主要终点中将心肌梗死和不稳定型心绞痛住院两者合并，统称为急性冠状动脉综合征，而在次要终点分析中也未报告国人越来越多见的心肌梗死这一“关键硬终点”。由于其主要终点事件中包含了过多的“软终点”，如心力衰竭住院、不稳定心绞痛、冠状动脉血运重建和心房颤动等，检验效能降低。在STEP研究中只有卒中这一“硬终点”组间差异显著，且其中致死致残性卒中的比例尚不得而知，同时心血管死亡事件组间差异无统计学意义。（2）降压的获益还是升压的危害：研究中诊室血压和家庭血压存在矛盾，两组患者的基线诊室收缩压在1 4 6 m m H g 左右，而家庭基线收缩压只有130 mmHg左右。两组的诊室收缩压均降低，且在整个随访期间差异维持在9.3 m m H g左右。标准治疗组家庭收缩压呈现持续上升趋势，从130 mmHg逐渐上升至超过136 mmHg，而强化治疗组家庭收缩压却几乎没有下降。这一矛盾性结果导致对研究终点事件解释困难，即终点事件的差异是强化降压带来的获益，还是放松血压管理从而导致血压上升带来的危害？当诊室血压和家庭血压出现矛盾时，我们更倾向于以家庭血压为准，以指导后续治疗。有学者提出这种现象的原因可能是开始降压治疗后标准治疗组隐蔽性未控制高血压（masked uncontrolled hypertension，MUCH）患者比例上升，然而根据我国及国外相关研究，在治疗后MUCH患者的比例通常不超过1/3，且研究者也并不认同是MUCH所致［13］，对于这一现象的解释有待后续进一步分析。（3）不同血压基线组的异质性：研究根据基线收缩压将患者分为三个亚组，即收缩压≤138 mmHg、139～151 mmHg和152 mmHg及以上组，而最终只有收缩压152 mmHg及以上亚组组间主要终点事件有显著性差异（HR0.62 95%CI0.43～0.89），而该组患者治疗后的血压各是多少则有待进一步报告。（4）研究入选人群的代表性：STEP入选患者平均年龄66.2岁，排除了既往卒中的患者，在这组人群中有心血管合并症的患者仅6.4%，即总体上是“健康”的老年高血压患者，与在临床实践中合并多种临床疾病的老年患者存在重要差异。最近英国NICE 2022年更新版高血压指南［5］对STEP也进行了证据评估，主要结论是该人群的代表性存在问题。故该指南建议对于80岁以下的高血压人群，无论有无合并心血管疾病，降压目标设在＜140/90 mmHg。

2.3 中国农村高血压控制项目

2021年11月，“中国农村高血压控制项目”（CRHCP）的Ⅰ期结果在美国心脏病学会年会报告结果［14］，完整报告于2022年4月发表在Lancet。这是一项整群随机对照临床试验，旨在探究中国农村乡村医师主导的综合血压干预措施对高血压控制的影响。该研究共纳入326个乡村，合计33 995例患者，经整群随机分配后，干预组乡村医师经统一培训后根据标准降压方案对患者启动降压治疗，辅以家庭血压监测、生活方式及用药依从性指导，对照组患者则接受强化常规护理。随访18个月时，57.0%干预组和19.9%对照组患者血压降至130/80 mmHg以下，组间差异达37.0%（P＜0.0001），干预组平均血压下降26.3/14.6 mmHg，对照组下降11.8/7.5 mmHg（P＜0.0001）。

这一研究是目前全球范围内最大的乡村高血压综合干预试验，根据中国农村地区慢病管理薄弱的现状，针对性地提出了由乡村医师主导的综合血压干预措施，同时采用强化降压目标（＜130/80 mmHg）。该研究Ⅰ期结果显示了该干预措施的突出降压效果，Ⅱ期即观察预后终点的结果尚需进一步随访。

该研究也存在一定局限性，通过奖励的方式激励乡村医师控制血压达标率、免费或给予折扣的降压药物会带来各种成本支出增加，需要后续成本-效益分析来确定该措施是否可行；仅用诊室血压监测治疗效果（每6月1次），缺乏诊室外血压监测的验证；对照组治疗后平均降压药物仅增加0.2片，但血压却降低了11.8/7.5 mmHg，这样的结果是否具有代表性也有待进一步研究。

3 降压临床试验协作组最新分析报告

近期降压治疗试验者协作组（Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration，BPLTTC）报告了一项关于在不同基线血压水平使用降压药物来减少心血管风险的荟萃分析［15］。荟萃分析纳入了48项随机试验，包含260 447例个体参与者数据，结果显示估计收缩压降低5 mmHg可降低10%的主要心血管风险，甚至在收缩压＜120 mmHg组也有显著性获益。因此，提出无论个人血压水平和既往心血管疾病史，都建议将降压药作为预防心血管疾病的更佳治疗选择。

我们仔细研读了BPLTTC纳入的所有48项随机试验，并以原研究疾病、入选血压范围、治疗药物分类，着重于基线收缩压小于140 mmHg的试验，结果发现在这些研究中主要应用了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAS）抑制剂—血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blockers，ARB） （EUROPA［16］、PEACE［17］、HOPE［18］和ONTARGET［19］），收缩压3～5 mmHg降压幅度无法解释终点事件的降低幅度，RAS抑制剂本身的心血管保护作用不容忽视。同样在CAMELOT［20］和PREVENT［21］研究中药物（钙通道阻滞剂）对心血管事件的降低作用也不能仅用血压降低本身来解释。

Zanchetti等［22］在ELSA试验中发现，与阿替洛尔比较，拉西地平组动态血压下降幅度较小，但对颈动脉内中膜厚度进展和斑块数量有更显著的疗效，提示拉西地平的抗动脉粥样硬化作用有降压效应以外的机制。

HOPE-3试验［23］在具有中等心血管风险的患者中，5.6年内降压药物在收缩压143.5 mmHg以下的患者中，降低6.0/3.0 mmHg并没有显著降低主要不良心血管事件，降压的益处仅限于基线时血压升高的患者。然而BPLTTC没有将其纳入分析。

回顾BPLTTC提出的不论基线血压水平是多少均使用降压药物来减少心血管风险，由于目前临床数据主要限于有心血管风险的高危患者、降压药物减少心血管风险的作用来源于血压下降亦或是其本身的血管保护作用，这些问题都值得去深究与推敲。

综上所述，高血压这一重要的心血管危险因素近年仍有加重的趋势。近一年来，高血压领域的热点频出，无论是改善生活方式的研究，还是观察预后终点的降压临床试验、对不同管理模式的探索，抑或是根据对已完成的众多临床试验数据的深入挖掘与分析，都为认识高血压管理的复杂性提供了重要线索，也为今后的探索提出了新的问题。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。

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