单采血小板输注疗效影响因素分析及预测模型构建

陈雪飞

血小板输注是广泛用于预防和治疗各种PLT减少或功能障碍导致出血的重要临床措施，是提高病人(特别是血液疾病与肿瘤病人)血小板计数最为快速有效的方法[1-2]。有报道[3-4]指出，临床上推荐对血小板低下的病人进行预防性血小板输注，目前血液病病人中有近67%接受过输注。但是临床中部分输注的病人会出现输注无效或耐受等现象，即血小板输注无效(platelet transfusion refractoriness，PTR)，血小板输注并不是对所有病人都有效，输注无效的发生率在某些病例中可达50%甚至更高。既往研究引起血小板输注效果影响因素较多，主要分为非免疫性因素和免疫性因素。非免疫性因素主要包括病人本身因素如发热、感染、脾肿大、弥散性血管内凝血等，有研究[1]表明脾肿大病人较脾正常病人血小板输注有效率降低。涉及的免疫性因素，如反复输注血小板容易引起血小板抗体产生等。临床上，对如何分析不同病人血小板输注疗效的影响因素及探究提高血小板输注有效率的研究亦有报道[5]，但是缺少疗效预测模型的构建，研究对临床实践指导有限。 故本研究通过分析2016-2021年本院病人治疗过程中的病人情况、血小板输注情况，对病人输注疗效、发生PTR的影响因素进行探究，并构建疗效预测模型和验证，为指导临床合理使用血小板提供一定的参考，现作报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年1月至2021年8月在我院各临床科室输注血小板的病人共200例纳入建模研究，男114例，女86例，年龄13～92岁，平均(59.1±13.2)岁，对模型的验证包含2021年9-12月28例病人；参照《临床输血技术规范》及结合国内临床实践，血小板输注标准为因化疗或原发病所致血小板计数<20×109/L的病人[3]。本研究经医院伦理委员会批准，且病人或其近亲属签署了知情同意书。病例排除标准：(1)未按医嘱进行输注，中途退出失访；(2)明确诊断前已接受血小板输注；(3)记录、检查不全；(4)有传染性疾病；(5)资料缺失。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 采用回顾性分析方法，收集输注血小板病例的相关资料，数据收集内容包括病人基本情况，如性别、年龄、血型、身高、体质量等；输血史和临床诊断等病史和诊断信息，如脾脏情况，输血情况包括血小板输注量、输注次数、输注前后病人血小板计数等。

1.2.2 血小板来源及输注指征 本院所输注单采血小板制品均来自滁州市中心血站和省内其他血站统一采集机采血小板，99.99%的白细胞已滤除。采集在血小板专用袋内，血小板含量≥2.5×1011个，置(22±2)℃，血小板振荡仪(XHZ-IB，苏州市医用仪器厂) 振荡(60 r/min，振幅50 mm)，保存期5 d，ABO、Rh(D)同型输注[6]。单次输注量为1袋(约250 mL)血小板，为1个治疗量。

1.3 输注疗效评价 血小板输注疗效主要评价指标为血小板计数增加指数(corrected count of increment，CCI)[1]。检测病人输血前及输血后24 h血小板计数，按公式CCI=(输注后血小板计数-输注前血小板计数)(109/L)×体表面积(m2)/输注血小板数(×1011)，其中体表面积=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.159。作为量化的判断依据输注有效评价标准为：输注24hCCI≥4.5×109/L，未达到上述标准且临床出血症状未改善则判定为PTR[7]。且脾大的标准为超声诊断脾厚度≥40 mm。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验、曼-惠特尼U检验、多因素logistics回归分析，并绘制受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)。

2 结果

2.1 血小板输注疗效总体情况 纳入分析的血液疾病或肿瘤疾病病人共200例，共输注单采血小板次数为384例次，有效次数为302例次(输注24hCCI≥4.5×109/L)，有效率为77.80%。200例病人血小板输注有效例数为150例(75.00%)。384例次中91例次为1人1次输注，其余为1人多次输注，中位输注次数为2次，血小板输注最多的是12次。150例输注有效组病人共输注血小板298次，平均每例病人输注血小板2.0次；50例无效组病人共输注血小板86次，人均1.5次；输注有效组病人输注次数高于无效组病人(Z=-4.64，P<0.01)。

2.2 血小板输注疗效的单因素分析 对病人输注血小板疗效的临床特征进行单因素分析显示，有效组和无效组年龄、性别、原发疾病差异方面差异均无统计学意义(P>0.05)，血型、脾脏状况、输注前血小板计数值、输注次数在2组间差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 血小板输注疗效的单因素分析

2.3 血小板输注疗效的多因素分析 对单因素分析有统计学意义的潜在影响因素进行多因素logistics回归分析，因变量输注疗效设置为有效=1，无效=2，自变量依次为血型(A型为指示变量)、脾脏状况(脾大=1，正常=2)、输注前血小板计数值(实际值)、输注次数(≤3=1，>3=2)。结果显示，非免疫性因素血型、脾脏大、输注前低血小板计数值、输注次数>3次是输注无效的独立影响因素(P<0.05～P<0.01)(见表2)。

表2 血小板输注疗效的logistics回归分析

2.4 输注疗效预测模型的构建与验证 在logistics回归分析界面，将血型(A型为指示变量)、脾脏情况(脾大=1，正常=2)、输注前血小板计数、输注次数代入covariates中，疗效(有效=1，无效=2)代入Dependent中，运行程序后得完成预测模型的建立，模型为Logit(P)=3.453+1.088(B)-2.910×脾脏情况-0.119×输注前血小板计数+1.257×输注次数，并生成该模型下的预测值PRE_1,将预测值PRE_1和疗效2组变量绘制ROC曲线，结果显示AUC=0.828，>0.75，95%CI：0.781～0.875(见图1),Hosmer-Lemeshow拟合优度好(χ2=9.83，P>0.05)。把2021年9-12月收集的28例病例运用于新建立的预测模型验证(n=28)，绘制ROC曲线，结果显示AUC=0.782，>0.75，95%CI：0.616～0.948(见图2)，显示模型预测值与实际值AUC面积接近。

3 讨论

血小板减少或功能缺失会引起自发性出血性疾病，严重者可导致病人死亡，血小板输注是此类疾病重要的支持和治疗方案[8]。临床上输注血小板成为血液疾病和肿瘤病人放化疗后血小板急剧减少标准预防和治疗方法[9]。本研究中200例病人原发疾病均为血液疾病和恶性肿瘤，血小板输注共384例次，PTR率为22.6%(86例次)，且多为反复输注病人。临床上引起PTR的原因主要包括非免疫性因素和免疫性因素。非免疫性因素主要涉及感染、脾肿大、弥漫性血管内凝血、药物、败血症等[10]。除了上述非免疫性因素外，还存在如人白细胞抗原(HLA)不合、人血小板抗原不合以及病人产生的血小板特异性抗体等免疫性因素[6]。

本研究进行单因素分析显示，原发疾病、性别、年龄不是血小板输注无效的影响因素，这和龚道方等[1，11]的研究一致。本研究经多因素logistics回归发现血型、脾脏状况、血小板计数、输注次数为血小板输注疗效的独立影响因素。不同血型血小板输注病人的分布依次为A型、O型、B型、AB型，相较于A型血病人，B型血发生PTR的风险是其2.968倍(P<0.05)。但亦有报道[3]显示血型和PTR未见关联。数据分析显示脾大病人无效率高于脾正常病人，因为血小板破坏的主要场所是脾脏，而输注的血小板易滞留在脾内，脾肿大则表明病人脾脏功能亢进，会加强脾内巨噬细胞吞噬血小板,导致血小板的破坏增多，引起PTR[12]，同时有研究[13]表明脾大亦与抗体生成紧密联系。

有效组病人输注前的血小板计数为(15.0±4.3)×109/L，显著高于无效组病人(12.3±4.4)×109/L，差异有统计学意义(P<0.01)，黎敏等[14]研究得出，血小板计数降低(<20×109/L)等血象异常病人更易发生PTR。输注次数>3次发生无效的风险是≤3次病人的3.516倍，提示随着输血次数的增加，PTR的发生风险增大。这与既往国内多中心研究统计[15]输血次数越多的病人的输注无效率越高一致，可能是输血次数增加易使病人机体产生血小板特异性抗体和HLA(其中HLA-Ⅰ类抗体是最主要因素)，导致无效输注发生，从而增加病死率。通过综合考虑上述影响因素，本研究拟合建立了预测模型，AUC为0.828，>0.75，评分模型工作效果良好(P>0.05)，与模型验证的ROC的AUC等参数基本一致，具有较高的诊断和预测价值，可为临床实践提供一定参考。

综上所述，临床上需进行输注血小板治疗的病人应根据其血小板计数、脾脏状况、输注次数等情况使用血小板，根据构建的预测模型，针对不同病患制定个性化方案，提高血小板输注有效率，减轻病人经济负担。诚然，本研究受限于医疗机构收集病例量不足、指标检验能力的局限性及存在随访缺失，PTR的发生、预防、改善及其机制探究仍需进一步的大数据积累和临床深入研究。