健脾祛湿法联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病（气虚血瘀夹湿证）的效果及对Cys C、抗PLA2R水平的调节效应

郭建军 李靖 王新丽 付娜娜 韩新

特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一种常见的肾小球疾病，主要表现为低蛋白血症、蛋白尿增加[1]。近年来，IMN 发病率呈升高趋势，若得不到及时治疗，可发展为终末期肾病，引发不良预后[2]。对于IMN，目前有关指南推荐以激素+免疫抑制剂治疗，但经规范治疗后仍有1/3 左右的患者由于对这两类药物不敏感、不耐受难以取得理想疗效[3]。近年来，中医在IMN 治疗中逐渐得到应用，并取得优良成效。临床发现，IMN 患者多见气虚血瘀夹湿证，治疗应注重补中益气、祛湿利水、活血祛瘀[4]。故笔者拟用健脾祛湿法，临床观察可见健脾祛湿法应用于IMN（气虚血瘀夹湿证）治疗中获得良好收益，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月-2021 年6 月寿光市中医医院接收的IMN（气虚血瘀夹湿证）患者92 例。纳入标准：西医符合文献[5]《临床肾脏病学》中IMN 诊断标准，经肾活检证实；中医符合文献[6]《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》中气虚血瘀夹湿证辨证标准；近期未接受过有关治疗；可严格遵照医嘱服药；年龄18～75 岁。排除标准：伴有严重感染、严重肝病、心脏病、胃肠道疾病、传染性疾病、心脑血管疾病、造血系统疾病、内分泌系统疾病、恶性肿瘤、精神类疾病、语言功能障碍、合并其他肾脏疾病、过敏体质、处于妊娠期或哺乳期、病情资料不全、治疗期间更换治疗方案。依据随机数字表法分为两组，各46 例。入选者均签署知情同意书；本研究由本院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法 两组均予以饮食指导，宜进食低脂、低盐、优质蛋白食物，避免食用肥甘厚腻、辛辣、刺激性、生冷食物，嘱咐适量运动、注意休息、预防感冒，给予降压、降脂、抗凝等对症治疗，并给予规范激素治疗。对照组予以环磷酰胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H32020857，规格：0.2 g）治疗，0.8～1.0 g/次，静脉滴注，1 次/月，治疗3 个月。研究组予以健脾祛湿法联合环磷酰胺治疗，环磷酰胺用法同对照组，健脾祛湿法组方如下：金樱子10 g，肉桂3 g，益母草10 g，太子参20 g，白术10 g，车前草10 g，地龙10 g，黄芪20 g，猪苓10 g，赤小豆10 g，泽泻10 g，芡实10 g，茵陈10 g。以水煎服，1 剂/d，早晚各温服1 次。治疗3 个月。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效 以中医症候积分减分率评估两组治疗3 个月后疗效，减分率=（治疗前积分-治疗3 个月后积分）/治疗前积分×100%。临床症状和体征基本消失，减分率≥91%为治愈；临床症状和体征显著减轻，减分率71%～90%为显效；临床症状和体征有所减轻，减分率31%～70%为有效；临床症状和体征未减轻或加重，减分率≤30%为无效[7]。其中有效、显效和治愈之和即为总有效。

1.3.2 中医症候积分 比较两组治疗前和治疗3 个月后中医症候积分，包括全身浮肿、食少纳呆、疲倦乏力、腹胀、气短懒言、口中黏腻，0、2、4、6分分别代表症状无、轻、中、重，得分与病情严重程度成正比[8]。

1.3.3 尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）、白蛋白（ALB）、胱抑素C（Cys C）、抗M 型磷脂酶A2 受体（PLA2R）水平 于治疗前和治疗3 个月后各采集1 次患者空腹静脉血（5 mL），离心（3 500 r/min，15 min）取血清，以速率法、终点法、溴甲酚绿法、免疫比浊法、间接免疫荧光法分别测定BUN、Scr、ALB、Cys C、抗PLA2R 水平，并采集患者24 h 尿液，以邻苯三酚红钼比色法测定24 h UTP。

1.3.4 不良反应 包括肝功能异常、消化道反应、肺部感染、泌尿道感染。

1.4 统计学处理 数据采用SPSS 22.0 处理，计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组女16 例，男30 例；年龄18～74 岁，平均（45.67±13.45）岁；病程2～33个月，平均（17.16±7.48）个月；Ehrenreich-Churg分期：20 例Ⅰ期，17 例Ⅱ期，9 例Ⅲ期。研究组女20 例，男26 例；年龄20～75 岁，平均（49.79±12.50）岁；病程4～34 个月，平均（19.53±7.03）个月；Ehrenreich-Churg 分 期：22 例Ⅰ期，18 例Ⅱ期，6 例Ⅲ期。两组年龄、Ehrenreich-Churg 分期、性别、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效比较 研究组总有效率（91.30%）明显较对照组（63.04%）高（χ2=10.428，P=0.001），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.3 两组中医症候积分比较 两组治疗前全身浮肿、食少纳呆、疲倦乏力、腹胀、气短懒言、口中黏腻等中医症候积分对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗3 个月后全身浮肿、食少纳呆、疲倦乏力、腹胀、气短懒言、口中黏腻等中医症候积分均较治疗前降低，且研究组均较对照组低（P<0.05）。见表2。

表2 两组中医症候积分比较[分，（±s）]

表2 两组中医症候积分比较[分，（±s）]

表2 （续）

2.4 两组BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平比较 两组治疗前BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗3 个月后，BUN、Scr、24 h UTP 水平均较治疗前降低，且研究组均较对照组低，ALB 水平均较治疗前升高，且研究组较对照组高（P<0.05）。见表3。

表3 两组BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比较（±s）

表3 两组BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组Cys C、抗PLA2R 水平比较 两组治疗前Cys C、抗PLA2R 水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗3 个月后，Cys C、抗PLA2R 水平均较治疗前降低，且研究组均较对照组低（P<0.05）。见表4。

表4 两组Cys C、抗PLA2R水平比较（±s）

表4 两组Cys C、抗PLA2R水平比较（±s）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.6 两组不良反应比较 两组不良反应发生率对比，研究组（6.52%）较对照组（21.74%）低（χ2=4.389，P=0.036），见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

现阶段，医学界对IMN 的发病机制尚未阐明，多认为与感染、遗传、药物、过敏体质、代谢性与系统性疾病有关[9]。2012 年，肾脏病全球促进委员会将环磷酰胺作为治疗IMN 一线药物，发挥抑制免疫、抑制DNA 合成的作用[10]。吴刚等[11]在激素基础上给予IMN 患者环磷酰胺治疗，可明显提升治疗效果。但环磷酰胺长时间使用，会出现膀胱炎、肝肾损伤、恶心呕吐等不良反应，限制其临床应用[12]。

IMN 在中医学中属“尿浊”“水肿”等范畴，此类患者脏器亏虚，气化无力，以致气化受阻，气机郁滞，津液输布、排泄不力，水湿毒邪蕴积，久之则水肿，进而发病[13]。本研究针对IMN 气虚、湿热、脾虚等病机特点，决定采用健脾祛湿法，其组方包括金樱子、肉桂、益母草、太子参、白术、车前草、地龙、黄芪、猪苓、赤小豆、泽泻、芡实、茵陈，其中金樱子性平，味酸、甘、涩，可固肾涩精；肉桂性热，味辛、甘，可温经活血、温补肾阳；益母草性寒，味辛、苦，可利尿消肿、活血调经；太子参性平，味甘、苦，具有大补元气功效；白术性温，味苦、甘，可燥湿益脾；车前草性寒，味甘，可解毒利尿；地龙性寒，味咸，具有利尿功效；黄芪性微温，味甘，可健脾补中；猪苓性平，味甘、淡，发挥利水、渗湿的作用；赤小豆性平，味甘，可利水消肿；泽泻性寒，味甘、淡，可泻热、利水渗湿；茵陈性微寒，味苦、辛，可清热祛湿。诸药合用，共奏健脾益气、解毒利尿、化湿利水之功效[14]。且现代药理指出，黄芪有效成分黄芪皂苷能减少尿蛋白，阻止肾脏纤维化，发挥保护肾功能的作用，地龙可改善血液流变性，促进肾脏血液循环，还具有抗菌、利尿等作用，白术具有增强免疫、抗炎、抗氧化等功效，能促进肾损伤恢复，减少尿蛋白[15-17]。本研究以总有效率、中医症候积分、BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平评价疗效，发现研究组总有效率、ALB 水平明显较对照组高，中医症候积分、BUN、Scr、24 h UTP 水平明显较对照组低（P<0.05），提示在环磷酰胺基础上加用健脾祛湿法治疗IMN 效果显著，能改善肾功能，减少蛋白尿，提高白蛋白水平，促进症状缓解。可能在于健脾祛湿法用地龙、车前草、泽泻、茵陈等性寒之物清热燥湿，用太子参大补元气，使用白术、黄芪等调理脾胃，恢复其运化功能，取得升清阳、降浊阴、除水湿的效果，从而减少蛋白尿，改善肾脏功能。但健脾祛湿法对4 例患者无效，可能在于经激素、免疫抑制剂治疗后患者对该组方敏感性下降，或者患者为难治性IMN，治疗难度大。

有资料显示，IMN 的发生与补体系统活化具有密切关系，抗PLA2R 为补体系统中主要抗原，能与足细胞上对应的抗原结合，激活补体，损伤足细胞，导致尿蛋白大量分泌，进而引发IMN[18-19]。Cys C 是一种分泌性蛋白质，仅可被肾脏清除，能反映出肾小球滤过率，当肾小球受损时，血清Cys C 浓度上升，且与病情严重程度成正比，可作为评价肾损伤的灵敏生物标志物[20]。本研究发现，两组治疗3 个月后Cys C、抗PLA2R 水平均较治疗前降低，且研究组较对照组低（P<0.05）。分析原因为健脾祛湿法中黄芪、白术等中药可改善免疫、抗炎，抑制补体系统活性，并促进肾功能恢复，改善Cys C、抗PLA2R 水平。本研究还发现，研究组不良反应发生率为6.52%，低于对照组的21.74%（P<0.05），说明健脾祛湿法、环磷酰胺联合用药方案安全性高。

综上可知，应用健脾祛湿法联合环磷酰胺治疗特发性膜性肾病可调节抗PLA2R、Cys C 表达，改善肾功能及白蛋白水平，减少尿蛋白，促进症状缓解，安全有效。