急性白血病合并血流感染的病原学及预后分析*

安淑娟，刘 蓓

兰州大学第一医院:1.检验科；2.血液科，甘肃兰州 730000

化疗、放疗和靶向治疗及造血干细胞移植(HSCT)是急性白血病(AL)的主要疗法[1]。随着治疗方案的更新、联合及规范实施，患者的生存期较以往显著延长。而多数AL患者需经历连续、强化、巩固的化疗周期，致使机体出现骨髓抑制和长时间的粒细胞缺乏，导致机体免疫功能降低。同时由于大量、强效抗菌药物的使用，激素治疗，长期住院，中心静脉置管[2]，经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)等原因更易造成AL患者局部乃至全身多重耐药菌感染，从而进入预防感染-感染-抗感染的恶性循环。继而机体可能发生血流感染(BSI)或脓毒血症，导致多器官衰竭和神经认知损伤，最终导致患者死亡[3]。BSI是血液系统恶性肿瘤高风险的并发症之一，其发生率在25%～30%，感染性休克引起的可归因病死率高达40%[4]，给临床治疗及预后带来极大的挑战。因此，BSI的有效预防、精准治疗及科学管理尤为重要，必须了解当地的流行病学特点，进行区域个体化预防和治疗。本研究旨在分析本院AL合并BSI患者的临床特征、病原菌种类及其耐药性、预后影响因素，为AL合并BSI的预防及治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年10月1日至2021年10月26日于兰州大学第一医院血液科就诊的AL患者341例为研究对象，其中75例发生BSI。通过医院信息系统收集患者临床资料：性别、年龄、疾病类型、基础疾病、住院时长、预后、糖皮质激素治疗情况、PICC、脓毒血症、感染性休克、粒细胞缺乏等。

纳入标准：(1)确诊AL；(2)患者发生BSI(凝固酶阴性葡萄球菌需≥2次阳性)，感染病原菌经细菌学鉴定并实施药物敏感试验；(3)临床病例资料完整。排除标准：同一病程同一患者的重复菌株。

1.2病原菌鉴定及药物敏感试验 采用梅里埃Bact/ALRERT 3D 血培养仪培养病原菌，阳性病原菌经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪进行鉴定，采用VITEK 2 Compact 全自动微生物分析仪和K-B法进行药物敏感试验。质控菌：铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922和肠球菌ATCC29212。

1.3病原菌及耐药性统计 通过WHONET5.6软件及实验室信息系统收集实验室资料：感染病原菌种类、构成及其耐药性、多重耐药菌感染情况、降钙素原等，并对其进行回顾性分析。

2 结 果

2.1AL合并BSI患者的临床特征 341例AL患者中75例发生BSI，发生率为22.0%。其中男41例(54.7%)，女34例(45.3%)；急性髓细胞性白血病(AML)53例(70.7%)，急性淋巴细胞白血病(ALL)22例(29.3%)；年龄3～77岁，平均(46.06±10.33)岁；3～18岁10例(13.3%)，19～59岁47例(62.7%)，60～77岁18例(24.0%)；死亡21例(28.0%)，存活54例(72.0%)。见表1。

表1 AL合并BSI患者的临床资料

2.2AL合并BSI患者的病原菌学特征 75例患者发生BSI，其中混合感染17例(22.7%)，单一感染58例(77.3%)，共分离出95株病原菌。革兰阴性菌68株(71.6%)，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌为主；革兰阳性菌24株(25.3%)，以金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、链球菌属为主；真菌3株(3.2%)，均为念珠菌。见表2。

表2 感染病原菌种类及构成

续表2 感染病原菌种类及构成

2.3革兰阴性菌耐药性 分离出大肠埃希菌24株，其中耐碳青霉烯类大肠埃希菌(CREC)1株、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株14株，除对替加环素、阿米卡星、碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦等较敏感，其他菌株耐药率较高；分离出肺炎克雷伯菌17株，其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)2株、产ESBL菌株2株，除对替加环素、阿米卡星、碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟等较敏感外，其他菌株耐药率较高；分离出铜绿假单胞菌12株，普遍对阿米卡星、美罗培南、左氧氟沙星较为敏感。见表3。

表3 临床常见革兰阴性菌的药物敏感性(%)

2.4革兰阳性菌耐药性 分离出金黄色葡萄球菌7株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)2株，普遍对万古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/达福普汀、环丙沙星、左氧氟沙星、替加环素敏感；分离出屎肠球菌6株，普遍对万古霉素、利奈唑胺、奎奴普丁/达福普汀、替加环素敏感。见表4。

表4 革兰阳性菌的药物敏感性(%)

2.5真菌耐药性 结果显示分离出的真菌均为念珠菌，且对伊曲康唑表现为非敏感。

2.6AL合并BSI患者预后分析 单因素分析结果显示，患者年龄、高血压、临床诊断、脓毒血症或感染性休克、真菌感染及多重耐药病感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。多因素分析结果显示，年龄≥50岁、ALL、脓毒血症或感染性休克是影响预后的独立危险因素(P<0.05)，见表6。

表5 AL合并BSI预后单因素分析结果

表6 AL合并BSI患者预后的多因素分析

3 讨 论

BSI引起的脓毒血症被认为是一个公共卫生问题，是全球范围内导致感染性死亡的主要原因[5]，本研究中AL合并BSI的发生率为22.0%，其病死率高达28.0%，此发生率与国际相关报道的BSI发生率在11%～38%基本吻合[4-6]，病死率与国际相关报道病死率在12%～50%基本吻合[4-7]，临床资料分析结果显示本院血液科AL临床预防用药以哌拉西林/他唑巴坦等为主，治疗革兰阴性菌感染以美罗培南、亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦为主，治疗革兰阳性菌感染以万古霉素、利奈唑胺等强效的限制类或特殊类抗菌药物为主。

分析血液科病原菌流行病学特征，包括病原菌种类、构成和耐药性，是血液科对感染性疾病进行经验性治疗的重要依据[8]。本地区BSI病原菌构成与国内外以往报道基本一致[9-12]。革兰阴性菌为主要感染病原菌，占71.6%，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌居前3。大肠埃希菌耐药形势严峻，58.3%的大肠埃希菌产ESBL，4.2%的大肠埃希菌产碳青霉烯酶；而肺炎克雷伯菌普遍较敏感，11.8%的肺炎克雷伯菌产ESBL，11.8%的肺炎克雷伯菌产碳青霉烯酶，铜绿假单胞菌耐药率较高，故经验性治疗革兰阴性菌引起的BSI推荐使用哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、美罗培南或亚胺培南等强效抗菌药物[13]。耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌目前仍是全球抗感染治疗的重点和难点。据报道，对碳青霉烯类耐药的BSI患者的血液系统恶性肿瘤的病死率在33.3%～71.4%[14]。因此，产ESBL或碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌定植和(或)感染是发生BSI最重要的风险因素之一[15]，对合并骨髓抑制、粒细胞缺乏等免疫力极度低下的血液病患者进行肠道CRE筛查可有效降低BSI的发生率及病死率[16]。革兰阳性菌占25.3%，其中金黄色葡萄球菌、屎肠球菌及链球菌属位居前3，未检测到万古霉素、利奈唑胺耐药菌株，故经验性治疗革兰阳性菌引起的BSI推荐联合应用万古霉素、利奈唑胺、替加环素等强效抗菌药物，尽可能早期控制病情，降低感染相关死亡风险[17]。念珠菌也是院内引起BSI的重要群体[18]，念珠菌引起的BSI 的病死率为35%～53%[19]，本研究中念珠菌引起的BSI发生率为3.2%，因此念珠菌BSI的预防和治疗不容忽视。本院临床抗真菌感染多选用伏立康唑、伊曲康唑，而伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病的一线药物，但尚未被批准用作一级预防。有研究表明，白色念珠菌对伏立康唑的敏感性(93.3%)高于伊曲康唑(82.1%)，热带念珠菌对伏立康唑(敏感性为61.2%)和伊曲康唑(敏感性为37.3%)多表现为不敏感[19]，故推荐两性霉素B和泊沙康唑用于接受诱导化疗的AL患者的初级真菌预防[19-20]。由此可见，AL患者BSI的预防是降低病死率的重中之重，不充分的经验性抗菌治疗会增加BSI发生率[12]，必须了解当地的流行病学特点，进行区域个体化预防和治疗。

预后影响因素分析结果显示，患者年龄、临床诊断、高血压、脓毒血症或感染性休克、真菌感染、多重耐药菌感染在AL合并BSI死亡及存活患者中差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析示年龄≥50岁、ALL、脓毒血症或感染性休克是AL合并BSI患者影响预后的独立危险因素。由此可见，积极有效预防、早期精准治疗BSI是临床治疗AL的重中之重。AL患者的年龄与BSI病死率呈正相关[21]，由于老年患者各器官功能减退、基础指标差、化疗耐受性低、免疫功能进一步降低，故而年龄越大，死亡风险越高。ALL的发病率呈双峰分布，主要分布在儿童时期和50岁左右，虽然80%的ALL见于儿童，但成人ALL病死率远远高于儿童[22]。

综上所述，引起AL患者发生BSI的主要病原菌为革兰阴性菌，抗感染治疗宜选用美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦及替加环素；抗革兰阳性菌感染治疗宜选用万古霉素、利奈唑胺及替加环素。