华法林导致1例患者突发出血原因分析

方彩霞

（庆阳市人民医院药剂科，甘肃 庆阳 745000）

华法林是20世纪美国Wisconsin大学合成的口服抗凝药，因其在抗凝和溶栓方面的高性价比而应用于人工瓣膜置换术后、高血栓栓塞风险的房颤、肺栓塞以及深静脉血栓的长期抗凝治疗[1]。华法林为香豆素类抗凝药，体外抗凝无效，口服吸收完全，血浆蛋白结合率为99.4%，在肝脏蓄积，通过抑制肝脏维生素K 环氧化物还原酶，干扰维生素K 依赖性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白C/S 的合成，而发挥抗凝作用。同时自身经肝细胞色素CYP2C9 羟基化，经肾脏排出体外，几乎不进入胆汁，极少以原型经尿液排出。因此，起效缓慢、作用持久、对已经形成的凝血因子无抗凝作用，但体内维生素K水平、影响CYP2C9 的药物、肝药酶的基因多态性、患者本身肝肾功能等多种因素可影响其抗凝作用[2-3]。通过回顾1例长期口服华法林的患者个体情况、个人史、合并症、用药史及国际标准化比率（INR）检测数据，分析导致该患者急性外周出血的主要原因，为临床药师制定华法林用法、用量推荐及撰写用药教育材料提供参考，促进华法林的合理、安全应用。

1 病例资料

患者，70岁，女性，因“突发四肢多处大面积瘀斑，伴口腔（牙龈）出血，喘气2 d”入院。既往风湿性心脏瓣膜病:二尖瓣轻度狭窄，主动脉瓣狭窄，三尖瓣轻度关闭不全，主动脉瓣及二尖瓣置换状态；心房颤动(心房纤颤) ；慢性心力衰竭；2型糖尿病；胆囊结石；肾结石；慢性胃炎。遵从医嘱，长期规律口服华法林及其他治疗药物，并定期检查INR。

查体，体温：36.8 ℃；脉搏：80次/分，不规则（脉搏短促），呼吸规则；血压：120/70 mmHg。神志清楚，精神差，口唇稍紫绀，颈静脉无充盈，双下肺可闻及少许湿罗音，心界扩大，心律不齐，心音强弱不等，心率110次/分，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢轻度凹陷性水肿，四肢多处大面积淤斑块，中心深紫，边缘暗红，持续口腔（牙龈）出血。

患者入院第1天，已服药，急查凝血、肝、肾功能，INR值7.8，肝肾功能未见明显异常；入院第2天，停用院外其他药物，华法林由2.5 mg减少到1.25 mg，启用地高辛0.125 mg控制心室率，增加心肌收缩力，利尿、补钾、降糖治疗（具体用药明细见表1），观察2天，患者四肢淤血面积未进一步扩大，未新发出血倾向，喘气轻度改善，复查INR值3.3；继续观察4天，复查凝血功能，INR值2.3；患者入院第8d，未诉其他不适，血压120/70 mmHg，心率85次/分，好转出院，继续院外药物治疗。根据药物不良反应评定标准，很可能为华法林致出血事件。

2 分析

该患者为永久性房颤患者，根据房颤患者血栓栓塞与出血风险HAS-BLED 评分系统，该患者CHA2DS2-VASc评分4分，HAS-BLED评分0分，结合瓣膜置换术后，华法林抗凝治疗近4年，最大剂量5 mg，既往未发生口腔、消化道、皮下淤血等出血或前出血事件，也未发生卒中、心梗等血栓栓塞事件。根据近6个患者反复因“胸闷、喘气”住院的诊治过程，华法林应用剂量调整、合并用药（见表1）及华法林应用期间INR检测记录（见表2），提示患者INR值维持在1.8～2.4。距离发生出血事件最近的一次药物调整，即患者于半月前外院住院治疗，调整华法林剂量及合并用药品种，服用15天后突发口腔（牙龈）出血、皮下瘀斑，且面积逐渐扩大，于第17天再入院诊治，入院INR检测7.8，而华法林剂量2.5 mg，根据患者用药史，其为该患者用药史上的最小剂量，提示华法林体内蓄积。分析可能引起华法林体内蓄积的原因：（1）排除维生素K缺乏、基因多态性及超剂量用药导致华法林个体差异大。该患者既往口服5 mg未发生出血事件，且定期INR值检查均在目标范围内;（2）排除肝肾功能急性损害导致常规剂量华法林体内蓄积而引起急性出血事件。入院第一日血生化及肝功能指标无明显异常，且患者查体肝脾未触及，尿量正常，提示未发生急性肝肾损害;（3）支持药物相互作用。与既往用药明细比较，可疑胺碘酮、奥美拉唑、瑞舒伐他汀影响华法林代谢。

表1 患者近半年药物调整方案明细

表2 近半年服用华法林期间INR值检测记录

3 讨论

3.1 华法林与胺碘酮

大量文献报道，胺碘酮可引起华法林的抗凝效果增强，基于药代动力学机制，二者共同竞争CYP2C9，导致华法林血药浓度升高，同时抑制代谢产物排泄[4-6]。多项前瞻性临床研究接受稳定华法林抗凝治疗（INR值2～3）的患者启用维持剂量胺碘酮治疗观察14周，胺碘酮及其代谢产物在第8周达到稳态血药浓度，25.6%INR值显著升高[7]。一方面胺碘酮体内达到稳态的时间与进入体内的累计量有关，该项研究中胺碘酮应用维持量（100～300 mg），达到稳态5～14周，与理论相符；另一方面提示胺碘酮可引起口服华法林患者INR值升高。另有研究表明接受华法林抗凝治疗，维持INR值在2～3，应用胺碘酮剂量为（29.5±14.3mg/wk）组与（23.8±11.3mg/wk)组比较，华法林的剂量显著降低（P<0.001）；服用胺碘酮和华法林剂量（0.83±0.04 per mg）组与服用华法林（0.71±0.02 per mg）组比较，服用胺碘酮组INR显著升高（P=0.001），但胺碘酮的使用量增加，不良事件的发生率两组之间没有明显差异[8]。提示随着胺碘酮用量的增加，华法林应逐渐减量，才能维持INR值2～3，而关于出血不良事件的发生率是否与胺碘酮的使用及用量大小是否有关存在争议。对于BMI在18～25 m2/kg之间肝肾功能无明显损害的患者，口服胺碘酮累计达10～12 g可达稳态。该患者BMI 21.8 m2/kg，口服0.6 g/d，15天后进入口服胺碘酮累积量9 g，基本达到稳态，发挥最大效应。患者上一次华法林维持剂量3.125 mg，INR值基本维持2～3，此次调整剂量2.5 mg后启用胺碘酮，基本达到稳态后发生口腔（牙龈）出血，皮下大面积瘀斑、且逐渐扩大，2d来出血点增多。因此，无论从药物作用机理还是药物效应动力学来推论，均提示此次出血事件的罪魁祸首是负荷剂量胺碘酮的持续应用。

3.2 华法林与奥美拉唑

多项研究表明质子泵抑制剂能够延长华法林的体内过程，增强华法林的抗凝作用。奥美拉唑作为质子泵抑制剂的代表药物，首尔国立大学医院收集了2007年6月—2010年6月单独口服奥美拉唑与同时服用奥美拉唑与华法林的患者进行分析，结果显示合用奥美拉唑能够增加华法林的抗凝效果[9]。一项双盲的随机交叉研究，奥美拉唑与华法林联用持续2周，引起右旋华法林的平均血浆浓度轻度而有统计学显著性升高，左旋华法林的平均血药浓度未变；左旋华法林的降凝血酶原作用是右旋华法林的2～5倍，故降凝血酶原总效应轻度上升[10]。口服奥美拉唑肠溶胶囊，1 h内起效，0.5～3.5 h血药浓度达峰值，作用持续24 h以上，单剂量生物利用度35%，体内经CYP系统代谢。给药剂量约77%经尿液排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。该患者长期服用华法林，华法林体内已经达到稳态分布，口服奥美拉唑20 mg，1 h后起效，5 h达到稳态，作用持续24 h以上，因此其可能引起INR在1日内升高或服药初期发生出血症状。但该患者15天后发生出血，提示此次出血事件发生与奥美拉唑相关性不大。

3.3 华法林与瑞舒伐他汀

他汀类药物是心血管疾病的常用药品，除普伐他汀外，其余他汀类均通过肝脏细胞色素P450酶系代谢，与多种药物发生相互作用，但关于他汀类与华法林的联合使用仅有个案和小规模的临床研究提示他汀类可能影响口服华法林患者INR值轻度变化或者偶发出血事件。但他汀类可明显降低缺血脑卒中、蛛网膜下腔出血临床终点事件发生率，不增加颅内出血事件风险[11]。有前瞻性的队列研究表明对于华法林使用者，更加倾向于选择普伐他汀[12]。瑞舒服他汀与普法他汀、西立伐他汀一样，仅有少量通过肝脏细胞色素P450代谢，90%通过胆汁经粪便排泄，其余经尿液排泄。患者年龄、性别，食物对瑞舒伐他汀的吸收基本没有影响。因此推断瑞舒伐他汀不影响华法林的抗凝作用，也不增加其出血风险。

4 结语

综上所述，该患者突发口腔（牙龈）出血不止、四肢大面积皮下瘀斑，且逐渐扩大，主要原因为胺碘酮导致华法林代谢受阻，体内蓄积，抗凝作用增强，不排除奥美拉唑参与CYP2C9竞争及随着老龄化患者肝肾功能缓慢衰退，共同影响华法林的代谢。因此除基因多态性外，药物相互作用是导致华法林应用个体差异大的主要原因。研究显示多种药物如阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、奎宁、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部分氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素等均可增强华法林的抗凝作用，也有一些药物如苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内醋、皮质激素可降低华法林的抗凝作用。因此，临床药师建议，在起用华法林治疗时，突出起始剂量个体化，加强出血风险监护、规范患者用药教育。在有条件实施华法林基因检测的医疗机构，可根据基因表达换算华法林预计给药剂量，并根据合并用药、肝肾功能适当增减；在无此条件的医疗机构，建议医师给予BMI在18～25 m2/kg且肝肾功能正常、年龄在45～65岁的患者1.25 mg qd起始，其他患者以1.25 mg qd为基础，结合年龄、BMI值、肝肾功能及其他合并用药，决定首剂量增加或减少0.625 mg；同时为患者制定华法林用药教育卡，建议规范三餐饮食结构，并于开始服用第2、4、7、10、15、22、30天检测INR值，如INR值在3～4.5，即可下调华法林0.625 mg；INR值在4～10，可下调1.25 mg或采用间日疗法；INR值轻度的升高可通过增加饮食中绿色蔬菜摄入来调整，维持INR在2～3。