右美托咪定对闭环靶控吸入七氟醚麻醉老年腹部手术患者术后谵妄发生和炎症因子、AChE活性的影响

李玉霞，彭景燕，王春平，宋君梅，郭君

(石家庄市人民医院麻醉科，河北 石家庄 050000)

术后谵妄(postoperative delirium，POD)指术后中枢神经系统并发症，主要临床表现为意识模糊、感觉错乱、认知功能下降、定向力丧失和睡眠紊乱等，极不利于患者术后恢复，且会延长卧床及住院时间，增加褥疮、肺部感染等并发症发生率，甚至增加病死风险[1]。随着我国社会老龄化进程的发展，接受手术治疗的患者越来越多。高龄为POD的危险因素，老年患者易发生[2]。开腹操作和手术时间长也是POD的危险因素，腹部手术由于操作复杂，手术时间较长，患者POD发生率较高[3]，对术后恢复有着严重影响。因此，探寻减少老年腹部手术患者POD发生的干预手段是临床迫切需要解决的问题。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，可发挥镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用[4]。已有研究[5]报道，右美托咪定能够改善手术患者麻醉苏醒质量和睡眠质量，对减少心脏手术老年患者POD发生有积极意义。前期实践[6]发现，闭环靶控吸入七氟醚应用于老年腹部手术中有助于血流动力学稳定，但POD略高，若能通过使用右美托咪定降低POD的发生率，将有助于优化麻醉管理。本研究旨在观察术中应用右美托咪定对闭环靶控吸入七氟醚麻醉老年腹部手术患者POD的影响，并探讨可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月至2020年12月石家庄市人民医院收治的120例拟行腹部手术的老年患者为研究对象，根据麻醉诱导时是否输注右美托咪定分为对照组与观察组，每组各60例。本研究通过本院伦理审批，患者及家属签署知情同意书，两组患者一般情况及围术期基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)年龄60～80岁；(2)体重50～80 kg；(3)ASA分级为I～III级；(4)采取闭环靶控吸入七氟醚麻醉；(5)术前认知功能正常。排除标准：(1)术前伴严重心肺肾疾病者；(2)严重精神异常无法配合者；(3)有精神性药物滥用史者或长期酗酒史者；(4)严重视听障碍者；(5)术前简易精神状态评分≤23分者；(6)近期有重大手术史者。

表1 两组患者一般情况及围术期基本资料比较

1.2 方法

入室后建立外周静脉通路，行心电图(ECG)、血压(HR)、心率(RR)、脉搏血氧饱和度(SpO2)和脑电双频指数(BIS)等监测。观察组于麻醉诱导开始予以右美托咪定0.4 μg·kg-1·h-1持续输注，对照组则予以生理盐水等容量生理盐水输注，直至术毕。麻醉诱导依次予以舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)0.5～0.6 μg/kg、咪达唑仑(江苏恩华药业有限公司)0.04～0.05 mg/kg、依托咪酯(江苏恩华药业有限公司)0.2～0.3mg/kg、罗库溴铵(浙江仙琚制药有限公司)0.6 mg/kg缓慢静注。然后行气管插管，连接麻醉机进行机械通气，潮气量(VT)为6～8 mL/kg，RR为10～14次/min，呼吸比=1∶2，氧流量为2 L/min，吸入氧浓度为50%，PETCO2维持35～45 mmHg。麻醉维持采用闭环靶控吸入七氟醚，采用脑电双频指数监护仪每2 s测量1次BIS值，并将数据传递给吸入麻醉执行者，软件对实测BIS与设定目标进行比较，采用比例-积分-微分控制法则运算，通过串行口将输出指令输送到)TCI靶控输注泵(北京思路高高科技发展有限公司)，形成自动闭环反馈回路。当BIS下降至60且连续15 s≤60时自动进入闭环系统，以BIS 45～55为反馈目标自动调节七氟醚靶控浓度，吸入维持时七氟醚靶控浓度设置为3.0%，术毕设置为0，并加大氧流量快速排出七氟醚，根据肌松监测结果使用罗库溴铵维持肌松。两组术后均连接自控静脉镇痛泵，镇痛配方为舒芬太尼2.0 μg/kg，格拉司琼2 mg，用生理盐水稀释至100 mL。镇痛泵参数：首次负荷剂量为5 mL，背景剂量为2 mL/h，PCA为0.5 mL，锁定时间设置为15 min。持续镇痛至术后48 h。

1.3 观察指标

(1)疼痛和镇静情况：于拔管后5 min和30 min分别采用疼痛视觉模拟评分(VAS)和镇静躁动评分(RSAS)评估。VAS评分范围为0(无痛)～10分(剧痛难以忍受)；RSAS评分：1分(无法唤醒)、2分(非常镇静)、3分(镇静)、4分(安静合作)、5分(躁动)、6分(非常躁动)、7分(危险躁动)。(2)POD发生情况和术后住院时间：术后72 h内采用意识紊乱测评法(CAM)[7]评估患者POD发生情况，具备①和②，且存在③或④之一时，即可判定为POD：①意识状态存在急性改变；②注意力出现不集中；③思维出现紊乱；④意识水平有发生改变。(3)血清炎症因子水平：于术前及术后1 h，采集患者外周血标本，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和乙酰胆碱酯酶(AChE)水平，试剂盒为南京建成生物科技有限公司产品。(4)不良反应发生情况：包括恶心呕吐、皮肤瘙痒、低血压、窦性心动过速等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者疼痛及镇静情况比较

观察组患者拔管后30 min VAS评分及拔管后5 min、30 min RSAS评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者镇痛及镇静情况比较分)

2.2 两组患者POD发生情况和术后住院时间比较

术后3 d，观察组患者POD发生率低于对照组(P<0.05)，谵妄持续时间和住院时间短短于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者POD发生情况和术后住院时间比较

2.3 两组患者血清炎症因子及AChE水平比较

术前，两组患者血清IL-6、TNF-α和AChE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术后1 h，两组患者血清IL-6、TNF-α水平均增高(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)；AChE水平均降低(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清炎症因子及AChE水平

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者术后不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

研究[7]发现，闭环靶控吸入七氟醚用于老年腹部手术患者，能够减轻应激反应，增强麻醉效果，但对术后神经功能的影响略大。探讨有效干预措施来解决闭环靶控吸入七氟醚麻醉下POD发生率较高的问题，进一步优化麻醉管理有着重要意义。本研究结果表明，术中应用右美托咪定能够有效降低老年腹部手术患者POD发生率(P<0.05)，缩短谵妄持续时间(P<0.05)，有利于术后恢复。相关研究[8-9]表明，POD的发生与术后疼痛、低氧、阿片类药物使用、睡眠节律紊乱等多种因素有关。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，可发挥镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用，应用于麻醉中能够减少阿片类药物的使用，且可通过激活蓝斑α2受体而对睡眠产生促进作用，模拟人体正常睡眠状态[10]。本研究显示，相比对照组，观察组拔管后30 min VAS评分及拔管后5 min、30min RSAS评分降低(P<0.05)，表明右美托咪定的使用能够提供更好的苏醒管理，有助于减少POD发生。

随着近年对术后中枢神经系统并发症研究的不断深入，神经炎症反应被认为是术后中枢神经异常改变的重要病理生理基础。手术及麻醉所引起的炎症，可导致血-脑屏障结构和功能改变，进而影响大脑微循环血流，使神经递质平衡发生改变[11]。研究[12]认为，血-脑屏障内皮细胞的功能改变是由周围炎症刺激引起，且手术、麻醉所致的神经炎症反应对神经突触产生作用，使得突触连接功能受到影响，进而引起神经功能障碍。动物实验[13]表明，异氟烷麻醉可激活小胶质细胞，诱发中枢神经系统炎症，进而引起中枢神经功能障碍。有研究[14]发现，血清促炎症因子IL-6水平的增高与ICU患者谵妄发生密切关联。本研究检测促炎因子IL-6、TNF-α水平，来评价右美托咪定预防谵妄的可能机制。结果显示，术后1 h，两组患者血清IL-6、TNF-α相比术前增高(P<0.05)，但观察组IL-6、TNF-α低于对照组(P<0.05)，提示右美托咪定能够抑制炎症反应，可能是其降低POD发生率的潜在机制。

AChE是生物神经传导过程中的关键酶，在胆碱能突触间，能够对乙酰胆碱产生降解作用，影响神经递质对突触后膜的兴奋刺激。既往研究[15]表明，AChE活性降低可能与老年患者POD发生存在关联，AChE活性降低同时伴随着TNF-α等炎症因子水平增高，也提示炎症反应可能通过影响AChE活性，而诱导谵妄发生。本研究结果显示，两组患者术后1 h的AChE水平相比术前降低(P<0.05)，但观察组高于对照组(P<0.05)，提示手术、麻醉能够引起AChE活性降低，而右美托咪定能够减轻这种影响。

综上，对于闭环靶控吸入七氟醚麻醉老年腹部手术患者，术中应用右美托咪定能够能够有效降低POD发生率，促进术后恢复，其机制可能与抑制炎症反应和改善AChE活性有关。