儿童动脉缺血性脑卒中的诊治进展

王红玉

儿童脑卒中指突发于29 d至18周岁人群中的临床发展迅速的血管源性脑功能障碍，持续超过24 h或导致死亡的临床症候群[1]。它包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中可分为动脉缺血性脑卒中(AIS)和脑静脉血栓形成。由于脑静脉血栓形成发生率较低，本文主要阐述AIS的危险因素、诊断和治疗。

1 流行病学

脑卒中是儿童最常见的十大死亡原因之一，约3/4的幸存者都有后遗症[2]。中风越来越被认为是一种重要的儿童疾病，发病率类似于儿童脑肿瘤，且渐增加[3]。在西方发达国家，儿童(非新生儿)的缺血性脑卒中的发病率每年为每10万儿童中1～2例，发病率因年龄和性别不同；婴儿和<5岁的儿童发病率较高，男孩发病率高于女孩[4]。然而，在英格兰南部进行的一项基于人群的前瞻性研究未发现性别差异有统计学意义[5]。2004年发表的一项研究调查了1998至2001年香港儿童中风的发生率估计为每10万儿童中2.1例[6]。它可以发生在所有年龄段，但流行病学数据显示婴儿和学龄前儿童的发病率达到峰值，青少年的发病率再次上升[4-8]。它是一种严重的疾病，死亡率约为5%，复发时死亡率最高可达15%[7]。至少2/3的幸存者将遭受经常被低估的长期后遗症，如发育(运动、智力、语言等)和行为残疾或癫痫，导致在日常社区中的适应能力和学术技能低下等[8]。

2 危险因素

文献报道50%～80%的AIS儿童至少有一个可识别的危险因素[9]。多达50%的儿童AIS中经常合并多种危险因素，10%～20%的儿童中风没有发现任何已知的危险因素[10]。儿童AIS最常见的危险因素先天性心脏病、感染、血栓形成前状态和局灶性脑动脉病变[9,10]。

2.1 动脉病变 动脉病变是儿童脑卒中最重要的危险因素之一，与儿童动脉缺血性脑卒中相关的脑动脉病变包括局灶性脑动脉病变、烟雾病、动脉夹层、血管炎、镰状细胞动脉病变和大动脉炎，系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎，伴有细菌或结核性脑膜炎的持续动脉炎，纤维肌性营养不良等[11]。Fullerton等[12]发现中风复发的最强预测因素是存在动脉病变，尽管在应用抗血栓治疗的情况下仍可使脑卒中复发风险增加5倍。颈动脉夹层主要是头颅外伤引起的，动脉内膜层的血小板沉积以及凝血级联反应的二次激活。

2.2 心脏疾病 心脏栓塞性卒中约占所有儿童卒中的30%，可由先天性心脏病、手术相关事件或获得性心脏病引起[13]。这些包括先天性心脏缺陷，心肌病和心内膜炎及心脏外科手术，心导管检查和使用体外膜氧合/体外肺支持或心室辅助装置的机械循环支持。最近一项研究发现患有心脏病的儿童在进行心脏手术时以及手术后72 h之内都有AIS风险，许多人在AIS之前有急性全身性疾病或血栓事件，这表明炎症或血栓前条件可能在这一易感人群中作为中风的触发因素[14]。一些研究表明，右到左分流的卵圆孔未闭在隐源性脑卒中的儿童中较正常儿童更为常见[15,16]。笔者发现目前卵圆孔未闭在儿童中风中的作用仍然不确定。加拿大儿童缺血性中风中心的一项报道，先天性心脏病儿童尽管大量使用抗凝药物，但10岁时中风复发风险为27%[17]。儿童心脏病引起AIS的病理生理学通常是血栓栓塞。

2.3 血栓前状态 人体的止血系统由血小板和蛋白质组成，它们被激活并相互作用形成血栓(凝血)，随后血栓降解(纤维蛋白溶解)。这两种途径都有调节这些过程的天然抑制剂，其中包括凝血过程中的蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和纤溶过程中的纤溶酶原激活物抑制剂。由遗传或获得性疾病引起的血栓性疾病导致高凝状态与儿童AIS相关。de Veber等[18]进行的一项国际研究发现以下血栓前风险因素，即抗凝血酶缺乏、脂蛋白(a)升高和多个血栓前因子的共存，与AIS复发风险的增加相关，作者观察到269名AIS儿童中存在单一的血栓前障碍，而在88名患者中检测到一个以上的血栓前危险因素。此外，抗凝血酶缺乏、高脂蛋白(a)、高纤维蛋白原和高同型半胱氨酸与AIS复发有关。

2.4 感染 感染是儿童缺血性卒中的一个重要危险因素，是学龄前发病高峰的部分原因。儿卒中研究中感染的血管效应的结果表明，当“轻微感染”(如上呼吸道感染，肺炎，急性中耳炎等)发作时，卒中的风险增加多达6倍[19,20]。AIS可作为中枢神经系统感染的并发症发生，特别是肺炎链球菌和结核性脑膜炎。应对确诊或疑似脑膜炎为突发急性局灶性缺陷/癫痫发作的脑膜炎的儿童进行神经影像学以排除梗死。与AIS相关的最常见的病毒感染是水痘带状疱疹病毒。但接种水痘疫苗不会增加儿童AIS发生的风险[21]。水痘后脑动脉病发生于带状疱疹病毒感染后半年内，感染到卒中发生的时间较长，可能与儿童 AIS 的发生并非带状疱疹病毒直接感染所致，而是感染后血管内皮细胞活化，导致血栓的形成和动脉的闭塞有关[22]，因此，病史采集时应注意询问半年内是否存在 VZV 感染史。与AIS有关的其他感染有：细小病毒B19，巨细胞病毒，肺炎支原体，伯氏疏螺旋体，肠道病毒，幽门螺杆菌[23]。主要机制是感染引起血管局部炎症继而血栓形成，导致脑卒中的发生。最近一项国内回顾性研究结果表明感染是中国儿童AIS的重要因素[24]。

2.5 遗传代谢性疾病 虽然中风很少由代谢紊乱引起，但它们越来越多地被公认为儿童中风的遗传原因。代谢性中风始于代谢功能障碍，通常由应激引起，在没有血管阻塞或破裂的情况下导致长期中枢神经缺陷迅速出现[25]。代谢性中风的主要特征是没有证实典型血管区域缺血的卒中样发作。其他已知的脑卒中风险增加的代谢性疾病包括法布瑞氏症、线粒体脑病、有机酸血症和高同型半胱氨酸血症等[26-29]。血浆同型半胱氨酸浓度升高与凝血增加、胆固醇合成增加、氧化应激增加、载脂蛋白A1合成减少导致高密度脂蛋白浓度降低、内皮细胞损伤和平滑肌细胞增殖有关[30]。

2.6 外伤 头部外伤是导致儿童脑卒中的一个重要原因。儿童发生颅脑外伤时，由于颈部支撑保护作用差，颈部血管及位于大脑中部的穿支小血管易受损，会引起小的血管阻塞，儿童基底节区可能存在先天性毛细血管床发育不完善，轻微的外伤后很容易出现基底节区血管持续痉挛。所以梗死灶大多发生在基底节区[31]。外伤引发脑卒中发病机制比较复杂，可能是由于儿童脑血管纤细、血管内膜及植物神经功能发育不完善，当脑部轻微外伤时可导致脑组织间呈相对运动时，易造成穿支动脉牵拉、移位等，导致血管痉挛及血管内膜脱落等，继发血栓形成。

3 临床表现

儿童脑卒中与成人脑卒中临床表现相似，通常出现局灶性神经症状，最常见的症状包括偏瘫和面瘫，语言障碍，视力障碍及共济失调,精神状态改变等。儿童中除了局部神经症状外还伴有弥漫性神经症状，如意识减退，头痛，呕吐，视乳头水肿以及癫痫发作等[32]。当出现上述症状时应立即进行神经系统评估。临床表现因中风类型、受累血管和儿童年龄的不同而有所不同。局灶性神经缺陷和癫痫是AIS更常见的表现特征，而头痛、呕吐和精神状态改变在出血性脑卒中更常见，局灶性神经缺陷在出血性脑卒中较少见[32]。Gerstl等[33]研究发现<1岁的儿童AIS，癫痫的发生率比较高，弥漫性症状在学龄前和年长儿童中较常见。有研究发现年龄和大脑皮层受累是脑卒中后癫痫发作的危险因素，血清维生素D水平低、年龄小、大脑皮层受累、脑卒中后6 h内急性抽搐发作是卒中后癫痫的主要危险因素[34]。

儿童AIS分前循环和后循环，临床上前循环AIS较常见，可能与前循环大脑中动脉病变的高发生率有关[35]。根据受累动脉的数量，前循环脑卒中的亚型分为腔隙性前循环梗死、部分前循环梗死和全前循环梗死。如果脑卒中局限于脑后动脉血管，则称为后循环梗死。前循环AIS的患儿主要是局灶性神经症状，儿童后循环AIS中经常出现非特异性症状，如头痛，头晕、恶心、呕吐，这些症状通常与儿童的颅内感染，胃肠道感染等常见病相似，因此，后循环缺血性脑卒中很容易被漏诊或延迟诊断[36]。最近的一项研究发现性别可能在预测患儿中风类型有关，男孩发生后循环中风的比例较女孩高，男孩中风后容易出现偏瘫，女孩中风后癫痫发生率较高[37]。后循环AIS的患儿年龄一般较大，颈动脉夹层多见，前循环中烟雾病、血液学和血栓前疾病、急性全身疾病和心源性栓塞病因多见[38]。一项回顾性研究包括43例诊断后循环缺血性脑卒中的儿童，发现头痛及共济失调和运动或感觉障碍是常见的表现[39]。

这些病变的分布可能有助于医生识别发生在小儿年龄的几种常见病因[40]。例如，继发于心脏疾病的中风儿童更容易发生前循环和后循环的双侧卒中，与无心脏疾病的儿童相比，出血性转化的频率更高。疱疹病毒相关的中风通常表现为多灶性皮层受累，更常累及边缘系统和基底神经节[41]。

4 诊断

4.1 影像学检查 AIS患儿临床表现多样，无特异性，医务工作者对此病的低怀疑，再加上患儿完善影像学检查困难，所以儿童脑卒中及时诊断常常延迟或误诊。目前诊断主要依靠影像学检查，最近发布的急性儿童AIS神经成像指南已经发表，头部磁共振成像是诊断急性儿童AIS的首选检查，因为它可以确认AIS，并可以识别潜在需要紧急处理的，如脑半膜切除术，并确定颈动脉夹层或动脉瘤需要紧急治疗[42]。颅脑CT对超急性期脑组织缺血敏感性差，但对出血较敏感，且临床容易获得，一般先行CT检查，排除出血性疾病，颅脑MR检查对缺血较敏感，因此是儿童AIS的金标准[43]。缺血灶在DWI上表现为高信号,在ADC上为低信号。目前已经证实在儿科急诊以快速序列获得早期核磁共振成像的可行性[44]。在AIS的超急性期在弥散加权成像上即可有异常信号发现，所以目前首选颅脑MR加弥散加权成像来诊断。尽管在磁共振成像(MRI)的可用性方面存在困难，一些儿童需要镇静，但对于怀疑有中风的儿童，早期MRI是必须的。

4.2 其他实验室检查 对AIS患儿的基本评估是基于对儿童中风最常见原因的筛查，应该尝试识别那些可能导致即时或延迟复发中风的原因。2019年澳大利亚儿童脑卒中指南指出对疑似或确诊的AIS的儿童，给予完善血常规、铁代谢，生化，凝血谱、蛋白C、蛋白S和血清同型半胱氨酸等检查。对于所有确诊的AIS患儿，建议进行颅内和颈部血管造影(MR或CT血管造影)。所有AIS患儿均应进行超声心动图和心电图检查。疑似或确诊脑卒中的儿童应寻问近期感染史(6个月内)，特别是水痘感染史。

5 治疗

5.1 超急性期治疗 患有急性AIS的儿童必须在儿科重症监护病房进行治疗。目前儿童缺血性脑卒中的超急性期治疗的目的是拯救“半影区”，也就是说，围绕缺血病灶的组织尚未死亡，但如果血流不能恢复，此区组织也会死亡。此时神经保护必须开始，即使脑卒中尚未得到证实。儿童脑卒中发生的48～72 h需在儿童重症监护室内监测血压，体温，心率，血氧饱和度(≥94%)，血糖，即监测患儿的生命体征并进行支持治疗[45]。避免高血糖(维持在140 mg～180 mg/dl)，增加脑组织代谢，控制预防发热，尽量平卧休息24～72 h，避免应用抗惊厥药物等治疗[46]。中风患者经常表现出血压的自然升高，这可能是多因素的，与压力、焦虑、脑灌注压和交感神经活动增加有关。在成人，高血压可诱发出血性转化梗死;然而，在儿童中，缺血性中风后明显的出血转化似乎是罕见的，在儿童中，缺血性中风后开始3 d内的高血压(即血压≥同性别同年龄身高的95%)与死亡风险增加有关。目前建议将年龄和身高的血压目标定为第50～95百分位，允许高血压高于第95百分位20%。如果使用降压药，应注意避免血压急剧下降，以免加重脑缺血。持续的、显著的高血压应使用拉贝特洛尔或血管紧张素转换酶抑制剂治疗，使血压在24 h内降低约25%[47]。

5.2 血管内再灌注治疗 AIS的血管内再灌注是一种恢复大脑血液流动的治疗方法。通过机械血栓切除术(mechanical thrombectomy，MT)或动脉或静脉内纤维蛋白溶解进行。再灌注治疗在成人AIS中已被证明在时间窗内实施有显著的好处[48]。然而，目前是否以及如何在儿童时期应用这些疗法仍存在争议。

5.2.1 血管内溶栓：在美国约2%的急性中风儿童接受了组织纤溶酶原激活剂(tissuetype plasminogen activator，tPA)治疗[49]。目前主要用于年龄≥2岁的患儿，对<2岁儿童静脉注射tPA的安全性和有效性尚不清楚。如果儿童年龄≥2岁，出现急性神经系统症状和神经成像检查证实无脑内出血，并证实为早期缺血性脑损伤，则应考虑使用tPA的溶栓治疗[50]。首先排除溶栓的禁忌证，目前儿童在AIS中tPA的推荐剂量为0.9 mg/kg，这也是成人的标准剂量，最大量为90 mg；前10%应作为负荷量5 min内缓慢注入，剩余的90%注射时间要>1 h[51]。

然而，在儿童AIS中溶栓有一定的限制，首先，获得再通治疗资格的主要障碍往往是对小儿中风缺乏认识，导致症状出现的时间较长。因此，在考虑静脉注射组织纤溶酶原激活剂(tPA)治疗的4.5 h窗口期内，儿童AIS很少被诊断出来。

存在以下情况不能进行血管内溶栓治疗：①血糖<2.78 mmol/L，或>22.22 mmol/L，②血小板<10万，PT>15 s，INR>1.4，APTT超过正常范围的上限；③10 d内做过大手术或3个月内曾中风，严重头部外伤；④ 10 d内进行过实质脏器的活检手术；⑤ 21 d内有出血或尿血等。

5.2.2 血栓切除术：血栓切除术是一种血管内手术，包括通过抽吸或支架回收器清除阻塞脑动脉的血栓。对于年龄较小的儿童提出了一些技术问题，因为较小的动脉直径可能会限制血管内装置的使用，例如使用球囊闭塞导管的支架回收装置，可能会增加远端栓塞的风险。然而，从5岁开始，动脉直径似乎大到足以支持使用经典的血管内血栓切除术器械[52]。儿科取栓的患者荟萃分析得出结论，没有足够的证据对婴儿机械取栓提出任何建议[52-54]。儿童技术成功的解剖学基础来源于儿童早期大脑和大脑动脉的快速生长。成像获得的数据对于300多个发育正常的没有心脑血管疾病的儿童进行脑血管造影显示儿童到5岁,脑动脉增长完成90%,而平均直径的颈内动脉海绵段约4 mm[53]。如果导管尖端远端长度小于目标血管腔的2/3，那么市面上可以买到的一系列血栓穿刺导管可用于治疗1.9 mm的脑血管。目前血栓切除术手术要求：患儿年龄>2岁，发病时间<6 h，患儿存在持续性神经缺陷，放射学证实存在大血管闭塞，满足以上情况可以进行血栓切除术[54]。

越来越多的观察性临床数据表明，血管内血栓切除术是可行的，安全的，并改善了儿童大血管阻塞AIS的神经预后。最近的一项回顾性研究再次证明血栓切除术在儿童AIS中有效且安全[55]。在2015年美国心脏协会/美国中风协会的血栓切除术指南中，作者指出，对于一些<18岁的急性AIS患者，这可能是合理的，同时承认在这个年龄组中益处和风险未明确[56]。目前已报道的儿童血栓切除术，大多数结果是成功的，而那些有治疗相关并发症和不良结局的儿童在医学文献中可能报道不足。因此，儿童血管内血栓切除术的真正安全性状况尚不清楚。一项研究证明，在MRI中，临床缺陷与梗死面积不匹配的患者在症状发作后可接受MT治疗长达24 h[57]。关于儿童MT治疗的大部分信息来自案例报告和综述以及回顾性分析。另一方面，MT与溶栓治疗相比完全再化，并发症较少[4]。目前MT主要应用与急性大动脉闭塞和卒中量表≥6的儿童[44]。一项多中心回顾性研究纳入150例诊断为缺血性脑卒中的儿童分为再通组和常规治疗组，发现两者的死亡率和出血率无统计学差异，所有静脉溶栓和血管内治疗的再通治疗在重症小儿AIS患者中是可行的，似乎是安全的[58]。最近的一项回顾性研究的结果表明，在儿童中风患者中，取栓的安全性与成人随机临床试验中的安全性没有区别;大多数接受治疗的儿童神经系统预后良好[59]。目前回顾性研究中，血栓切除术在儿童脑卒中是安全的，治疗后的儿童有良好的神经结果[60]。目前血管内血栓切除术在治疗儿童AIS中的安全性和有效性仍然存在争议[61]。

5.3 抗凝治疗 目前，有足够的证据证明抗凝和抗血小板治疗的安全性，只有一份报告中提到抗凝队列中4%的颅内出血[62]。目前抗凝治疗的主要药物是肝素和低分子肝素以及抗血小板药物阿司匹林。虽然数据有限，但基于目前的研究结果，并没有发现出血风险增加，认为抗凝和抗血小板治疗是安全的。目前建议口服阿司匹林3～5 mg·kg-1·d-1，未分离肝素的初始负荷剂量为30 U/kg，持续10 min，最大剂量为5 000 U；接下来，肝素维持治疗按年龄进行：<1岁的28 U·kg-1·h-1)和≥1岁，20 U·kg-1·h-1(最大剂量1 000 U/h)[63]。对于由心脏和血栓前状态引起的AIS，抗凝药物通常是首选的方法[64]。最新的研究发现如果不能溶栓治疗，需要抗凝治疗，阿司匹林建议5 mg·kg-1·d-1，最大剂量300 mg/d，用14 d后改为1 mg·kg-1·d-1的，最大量75 mg/d[54]。

5.4 神经外科手术治疗 理论上，除对患儿采用血栓切除术外，还有减压切除术，儿童人群数据显示，1%～12%的AIS患儿发生恶性大脑中动脉梗死，颅内压升高[60-62]。此时可以采取颅骨减压切除术治疗[65]。目前还没有儿童脑卒中患者行开颅减压术的对照试验，数据仅限于回顾性系列或案例研究。

5.4 免疫治疗 脑卒中后由于脑细胞的主动免疫反应，触发促炎细胞内信号级联和转录因子，引起局部炎症[66]。目前现有文献报道免疫疗法主要用于动脉疾病的AIS患儿，最常用于水痘感染后和中枢神经系统血管炎引起的AIS[66，67]。目前用于儿童AIS的免疫疗法最常用的是类固醇治疗，常用药物是强的松和甲基强的松龙，免疫治疗可能是一种有效的策略，主要是防止AIS的复发，但也可以作为急性脑卒中的治疗[67]，尽管到目前为止患者还没有发现强有力的积极证据。

5.5 镰状细胞性贫血引起的AIS治疗 当镰状细胞性贫血的患儿发生AIS时，当血红蛋白为10 g/dl，应给予输红细胞治疗，但血红蛋白浓度应<11 g/dl，当血红蛋白>10 g/dl时，首选换血以降低高粘度综合征的风险。当脑成像证实梗死，或强烈怀疑短暂性缺血性发作时，应尽快换血，使血红蛋白S浓度达到30%[53]。其他关键的支持性措施包括补充氧以维持血饱和度>95%，水合作用，维持正常血量，如怀疑感染可考虑使用抗生素。笔者发现目前尚不清楚静脉溶栓治疗对镰状细胞性贫血患儿急性脑卒中是否有益，但考虑到该人群颅内出血的风险，这种治疗通常是延迟的。

6 预后

据报道，小儿AIS的长期预后是不同的，AIS 发生后，超过 75%的患儿会遗留持续性神经功能障碍,包括肢体瘫痪、认知和语言功能受损、癫痫等，功能障碍可随年龄增长而逐渐加重，对生活质量造成广泛而持久的影响[68]。31%～51%的患者诊断为显著(中度到重度)神经功能障碍，50%～62%的患者诊断为运动功能障碍，30%的患者预后正常(无功能障碍)[69]。由于儿童AIS的结果高度可变，因此医生能够及时准确地识别出更有可能出现不良结果的儿童至关重要。能够更好地针对早期治疗干预将使更好的结果的机会最大化。预测儿童期AIS的预后具有挑战性，不仅因为必须考虑大量的临床和影像学因素，而且因为对未成熟神经系统的损伤会扰乱后续的发展。由于中风是一种医疗紧急情况，所有患有AIS的患者在急性期和随访期间都处于非常高的死亡风险。尤其需要在急性事件发生后的前几天了解卒中后死亡的危险因素。这些因素如恶性脑水肿、脑疝、大量出血、缺血灶大小等是卒中后死亡的危险因素[70]。

总之，儿童AIS临床表现缺乏特异性，易被漏诊和误诊，虽然临床上比较少见，但临床医生需要引起重视，特别是有危险因素的患儿要保持高度警惕，尽早进行头颅MRI加弥散加权成像检查以明确诊断。关于儿童缺血性脑卒中的治疗方法多数借鉴于成人指南，但是最佳的治疗方法还没有明确，需要进一步研究。